- •Воспаление
- •Основные теории воспаления
- •2. Сосудистая теория ю. Конгейма:
- •Этиология воспаления
- •Экспериментальное воспроизведение воспаления
- •Патогенез воспаления
- •Роль повреждения ткани в развитии воспаления
- •Медиаторы воспаления
- •Гуморальные медиаторы
- •Клеточные медиаторы
- •Расстройства периферического кровообращения в воспалительной ткани.
- •3. Венозная гиперемия.
- •4. Стаз.
- •Экссудация и экссудаты
- •Выход лейкоцитов в воспаленную ткань (эмиграция лейкоцитов)
- •Восстановительные процессы в воспаленной ткани
Клеточные медиаторы
Вазоактивные амины — гистамин и серотонин — одни из основных клеточных медиаторов воспаления.
• Источник — тучные клетки, базофилы и тромбоциты.
• Синтезируются и накапливаются эти амины как предсуществующие медиаторы в секреторных гранулах указанных клеток и высвобождаются путем их дегрануляции.
• Дегрануляция происходит под влиянием ИК «флогоген-антитело», анафилатоксинов СЗа и С5а, катионных белков, лизосомальных ферментов, активных форм О2 и азота, нейропептидов, цитокинов (IL-1, IL-8 и др.).
Серотонин:
• Содержится в тучных и энтерохромаффинных клетках, но главный источник — тромбоциты.
• В физиологических концентрациях — вызывает спазм сосудов.
• В высокой концентрации — сосудорасширяющее действие, вызывает контракцию эндотелиоцитов венул и повышает проницаемость их стенки.
• Серотонин — медиатор боли, стимулирует макрофаги в очаге воспаления.
Гистамин:
• Через Н2-рецепторы расширяет артериолы и угнетает эмиграцию и дегрануляцию лейкоцитов, а через Н1-рецепторы суживает венулы, повышая внутрикапиллярное давление, и стимулирует эмиграцию и дегрануляцию лейкоцитов.
• При обычном течении воспаления гистамин действует через Н2-рецепторы на нейтрофилах, ограничивая их функциональную активность, и через Н1-рецепторы на моноцитах/макрофагах, стимулируя их.
• Наряду с провоспалительными эффектами он оказывает противовоспалительное действие.
• Гистамин осуществляет двунаправленную регуляцию пролиферации, дифференцировки и функциональной активности фибробластов и участвует в репаративных процессах.
Лизосомальные ферменты — одни из важнейших медиаторов воспаления, поскольку лизируют м/о и детрит.
• Основные источники — фагоциты.
• Высвобождаются при активации (дегрануляции), повреждении и гибели клеток, фагоцитозе.
• Особо важны нейтральные протеазы — эластаза, коллагеназа и катепсины, которые, кроме лизиса м/о, вызывают деградацию эластина, коллагена и других матриксных белков, что приводит к деструкции внеклеточного матрикса и вторичной альтерации.
Нейтральные протеазы повышают проницаемость стенки сосудов (путем литического повреждения), вызывают хемотаксис лейкоцитов и усиливают фагоцитоз. Они расщепляют до активных продуктов С3 и С5, кининоген, факторы свертывания крови, вызывают дегрануляцию тучных клеток, активируют моноциты/макрофаги, фибробласты и лимфоциты.
• Чрезмерные эффекты контролируются ингибиторами протеаз, присутствующими в норме в тканевой жидкости и плазме крови (α1 -антитрипсин (главный ингибитор нейтрофильной эластазы) и α2-макроглобулин).
• Дефицит этих ингибиторов может привести к пролонгированной активации лизосомальных ферментов и чрезмерной тканевой деструкции.
Неферментные катионные белки — содержатся в лизосомных гранулах и обладают выраженной микробицидностью, индуцируют дегрануляцию тучных клеток, адгезию и эмиграцию лейкоцитов.
Нейропептиды — содержатся в С-волокнах чувствительных (афферентных) нервов и высвобождаются при раздражении нервных окончаний (вещество Р, нейрокинин А)
• Опосредуют боль, вазодилатацию, повышение проницаемости стенки сосудов как непосредственно, так и путем индукции дегрануляции тучных клеток, усиливают дегрануляцию, адгезию и хемотаксис нейтрофилов.
Ацетилхолин — высвобождается в очаг воспаления в значительных количествах при раздражении окончаний парасимпатических нервов. Он вызывает расширение сосудов и развитие артериальной гиперемии, активирует лейкоциты, потенцирует боль.
Метаболиты арахидоновой кислоты (эйкозаноиды) — вновь образующиеся липидные медиаторы.
• Арахидоновая к-та высвобождается из фосфолипидов клеточных мембран при действии фосфолипаз, которые активируются флогогеном и медиаторами.
• Главный источник метаболитов арахидоновой кислоты при воспалении — лейкоциты, тучные клетки, эндотелиоциты, тромбоциты.
• Метаболизм происходит преимущественно по одному из двух главных энзиматических путей:
циклооксигеназному, в результате чего образуются PG и тромбоксаны,
липоксигеназному — с образованием LT и LX.
PAF — медиатор, происходящий из фосфолипидов клеточных мембран.
• Основной источник — нейтрофилы, моноциты, базофилы, тучные клетки, эндотелиоциты, тромбоциты.
• Стимулирует тромбоциты, вызывает расширение сосудов и спазм гладкой мускулатуры, повышает адгезию, хемотаксис, дегрануляцию лейкоцитов и усиливает окислительный взрыв, в процессе которого образуются АФК, стимулирует синтез других медиаторов, особенно эйкозаноидов.
Цитокины — вновь образующиеся полицентилные медиаторы, которые изначально являются медиаторами иммунного ответа (IL, IFN, медиаторы из группы ТNF, ТGF, колониестимулирующие гемопоэтические факторы, хемокины и др).
• Цитокины отличаются от гормонов по ряду признаков:
одни и те же цитокины вырабатываются различными типами клеток, могут действовать на разные клетки-мишени (плейотропность) и иметь множество биологических эффектов (избыточность д-я);
разные цитокины обладают сходными биологическими эффектами;
действие на клетку-мишень одновременно нескольких цитокинов может приводить к разным (иногда разнонаправленным) эффектам;
цитокины — короткодистантные медиаторы (аутокринный или паракринный тип д-я).
• Основные эффекты цитокинов — активация или подавление пролиферации клеток, их дифференцировки и функциональной активности.
• Свое д-е цитокины осуществляют через специфические высокоаффинные рецепторы на клетках-мишенях.
• Цитокины синтезируются преимущественно моноцитами/макрофагами и лимфоцитами.
• Цитокины:
провоспалительные (IL-1, IL-6, TNFa)
противовоспалительные (IL-4, IL-10, IL-13, TGFß и др.).
Хемокины — медиаторы миграции лейкоцитов в очаг воспаления.
• Мишенью их действия являются лейкоциты. (Типичные представители СХС-хемокинов — IL-8 - хемоаттрактант для нейтрофилов).
• Хемокины обладают ангиогенными свойствами, повышают сродство лейкоцитарных адгезивных молекул (интегринов) к их лигандам на поверхности эндотелиальных клеток, участвуют в регуляции образования и состава клеточного инфильтрата в очаге воспаления.
АФК — высокореакционные, в том числе радикальные, соединения, образующиеся в р-те неполного восстановления кислорода.
• АФК образуются в фагоцитах при активации фермента НАДФН-оксидазы.
• Генерация АФК сопряжена с метаболическим (дыхательным, окислительным) «взрывом» в стимулированных фагоцитах.
• АФК необходимы для разрушения фагоцитированного материала в лизосомах, а при высвобождении из нейтрофилов и макрофагов оказывают деструктивное действие на внеклеточно расположенные м/о.
• АФК осущ. умерщвление (киллинг) м/о, подготавливая их для дальнейшего лизиса лизосомальными ферментами и CSb-C9, а также опосредуют повреждение собственных клеток в ходе вторичной альтерации.
• АФК нефагоцитирующих (немиелоидных) клеток влияют на тонус сосудов, контролируют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, активируют Т-лимфоциты.
Активные формы азота (оксид азота (NO), диоксид азота (NO2), пероксинитрит (ONOО-) и др. соединения) — являются цитотоксическими медиаторами повреждения.
• Образование NO° происходит при окислении L-аргинина с участием ферментов - NO-синтаз.
• NO обладает широким спектром биологического действия — является нейромедиатором, вызывает расслабление гладкой мускулатуры и вазодилатацию, предотвращает агрегацию тромбоцитов и адгезию нейтрофилов к эндотелию.
• NO участвует в реакциях окислительного фосфорилирования и образовании активированных метаболитов кислорода в митохондриях, регуляции внутриклеточной концентрации ионов кальция и активности ряда ферментов, потребления О2 в тканях, является ингибитором радикалов и оказывает защитное действие на клетки и ткани в условиях окислительного стресса.
Другие медиаторы — действие направлено на регуляцию связанных с его развитием р-ии, их усиление или ослабление, обеспечение комплексности действия и последовательности включения различных медиаторов в патогенезе воспалительных явлений.