5. Гемоглобинопатии

Все структурные аномалии белковой части гемоглобина называют гемоглобинозами. Различают:

• гемоглобинопатии;

• талассемии.

Гемоглобинопатии – наследственные изменения структуры какой-либо цепи нормального гемоглобина вследствие точечных мутаций генов. Известно около 300 вариантов HbA, имеющих в первичной структуре α- или β-цепи незначительные изменения. Некоторые из них практически не влияют на функции белка и здоровье человека, другие – вызывают значительные нарушения функции HbAи развитие заболеваний различной степени тяжести.

В аномальных гемоглобинах изменения могут затрагивать аминокислоты,

• находящиеся на поверхности белка;

• участвующие в формировании активного центра;

• аминокислоты, замена которых нарушает трехмерную конформацию молекулы;

• аминокислоты, замена которых изменяет четвертичную структуру белка и его регуляторные свойства.

Аномальные гемоглобины отличаются от HbA по первичной структуре, форме, величине заряда. При этом изменяются такие свойства как сродство к кислороду, растворимость, устойчивость к денатурации и др.

Серповидноклеточная анемия. Наследственное заболевание, связанное с заменой глутаминовой кислоты в 6-м положении (сN-конца) на валин в β-цепях молекулы гемоглобина S. Растворимость дезоксигемоглобина S значительно снижена. Его молекулы начинают «слипаться», образуя волокнистый осадок, который деформирует эритроцит, придавая ему форму серпа (полумесяца). Такие эритроциты плохо проходят через капилляры тканей, закупоривают сосуды и создают локальную гипоксию. Они быстро разрушаются и возникает гемолитическая анемия.

ГемоглобинМ – в результате мутации в гене происходит замена в α- или β-цепи гистидина (в 7-м или 8-м положении) на тирозин. В результате этогоFe2+окисляется вFe3+и образуется метгемоглобин, не способный связывать кислород. Развивается цианоз и гипоксия тканей.

Талассемии – наследственные заболевания, связанные с нарушением синтеза α- или β-цепей.

β-талассемии развиваются в результате снижения синтеза β-цепей. Проявляется после рождения, при этом в крови наряду с НbА появляется до 15 % НbА2 и 15-60 % HbF. Болезнь характеризуется гиперплазией и разрушением костного мозга, поражением печени, селезенки и сопровождается гемолитической анемией.

α-талассемии возникают при нарушении синтеза α-цепей. При полном отсутствии α-цепей наступает внутриутробная гибель плода, так как не образуется HbF, а тетрамеры обладают высоким сродством к кислороду и не способны выполнять транспортную функцию, что ведет к развитию тканевой гипоксии и к смерти вскоре после рождения.

6. Распад гема, обезвреживание билирубина, выведение продуктов обезвреживания из организма.

Первая реакция катаболизма гема происходит при участии NADPH-зависимого ферментативного комплекса гемоксигеназы. Фермент катализирует расщепление связи между двумя пиррольными кольцами. В ходе реакции образуются линейный тетрапир-рол – биливердин (пигмент жёлтого цвета) и монооксид углерода. Биливердин восстанавливается до билирубина NADPH-зависимым ферментом биливердинредуктазой. Билирубин образуется не только при распаде гемоглобина, не также при катаболизме других гемсодержащю белков, таких как цитохромы и миоглобин. При распаде 1 г гемоглобина образуется 35 мг билирубина, а в сутки у взрослого человека - примерно 250-350 мг билирубина. Дальнейший метаболизм билирубина происходит в печени.

Билирубин, образованный в клетках (селезёнки и костного мозга), плохо растворим в воде, по крови транспортируется в комплексе с белком плазмы крови альбумином. Эту форму билирубина называют неконъюгированным билирубином.

Комплекс "альбумин-билирубин", доставляемый с током крови в печень. Высвобожденный билирубин образует временный комплекс с липидами плазматической мембраны, затем проникает в гепатоциты. В гладком ЭР гепатоцитов к билирубину присоединяются (реакция конъюгации) полярные группы, главным образом от глюкуроновой кислоты. Далее происходит секреция конъюгированного билирубина в жёлчь. В кишечнике поступившие билирубинглюкурониды гидролизуются специфическими бактериальными ферментами β-глюкуронидазами, которые гидролизуют связь между билирубином и остатком глюкуроновой кислоты. Освободившийся в ходе этой реакции билирубин под действием кишечной микрофлоры восстанавливается с образованием группы бесцветных тетрапиррольных соединений – уробилиногенов.

Основная часть уробилиногена из печени в составе жёлчи выводится в кишечник и выделяется с фекалиями из организма, часть уробилиногена из печени поступает в кровь и удаляется с мочой в форме уробилина.