Климанов Дозиметрия ионизируюшчикх излучениы 2015

[8]). В Публикации 53 [2] и ее аддендумах (1987, 1998, 2008, [9 – 11]) была выполнена компиляция данных по поглощенным дозам для многих РФП и р/н медицинского использования. Существенное влияние на развитие радиационной дозиметрии в ЯМ оказало также введение в Публикации 23 (1975, [12]) понятия и описания фантомов стандартного мужчины и женщины и различных педиатрических фантомов.

Комитет MIRD был создан в 1964 г. как узкоспециализированный орган и в своем первом отчете, выпущенном в 1968 г. [13], дал описание схемы расчетной внутренней дозиметрии. С тех пор комитет MIRD опубликовал большое количество отчетов, брошюр (памфлетов) и различных оценок поглощенных доз. В отчетах комитета даются аналитические обзоры различных применений ЯМ, в то время как в оценках доз приводятся специфические дозиметрические данные для конкретных РФП.

ICRP и комитет MIRD параллельно разработали алгоритмы оценки доз от внутреннего облучения, главные из которых рассматриваются в данной главе. Хотя эти алгоритмы фактически идентичны, в них имеются расхождения в используемых обозначениях, терминологии, входных данных и целевых назначениях. Для преодоления этих различий комитет MIRD даже опубликовал специальную работу [14].

Сложность и точность расчетов в дозиметрии ЯМ зависит от различных факторов. Они включают:

•использование р/н, отделенных от естественных р/н для включения в искусственные продукты и комплексы или для мечения РФП;

•увеличение пространственной и временной точности и эффективности детектирования устройств визуализации;

•развитие более сложных математических моделей (фантомов), представляющих анатомию человека, с целью повышения точности расчетов распределений поглощенной дозы;

•повышение мощности компьютеров, позволяющее более детальное рассмотрение переноса излучения и поглощения энергии в тканях.

До создания ускорителей частиц и ядерных реакторов в медицине могли использоваться только естественные р/н, такие как 40K, 232Th, 235U и 238U. При этом, естественно, возникали трудности, свя-

691

занные с их выделением, концентрацией, не подходящими схемами распада и биохимическими свойствами. Ситуация кардинально изменилась во второй половине двадцатого века и особенно в последней его четверти. Атомная отрасль выпустила на рынок богатейший набор радиоизотопов с разнообразными схемами распада, химическими и биологическими свойствами. Исследование их применимости в области ЯМ позволило ученым к настоящему времени предложить несколько сотен различных РФП. Одновременное совершенствование аппаратуры для детектирования ионизирующих излучений, систем визуализации и реконструкции распределений РФП в организме пациентов привело к настоящей революции в ЯМ и широкому распространению ее методов для диагностики и терапии заболеваний в рутинной медицине. Это, в свою очередь, принципиально изменило и требования к возможностям и точности расчетов в радиационной дозиметрии в ЯМ.

Остановимся в этом плане несколько подробнее на особенностях ЯМ. Разделение ЯМ на диагностическое и терапевтическое применение отражается, естественно, и на различном рассмотрении биологических эффектов воздействия ионизирующего излучения. Диагностическая ЯМ стремится избежать появления биологических эффектов от облучения, ограничивая поглощенную дозу до минимально приемлемого уровня, позволяющего сохранять необходимую эффективность исследования. В результате биологические реакции на низкие поглощенные дозы являются стохастическими и ограничиваются возможными канцерогенными и генетическими эффектами. Терапевтическая ЯМ, наоборот, стремится добиться гибели онкологических клеток, оптимизируя до минимума радиотоксичность облучения нормальных клеток, попадающих

взону облучения.

Несмотря на совершенно различный биологический интерес диа-

гностической и терапевтической ЯМ для обоих направлений требуется понимание отклика клетки на облучение ионизирующим излучением. Фундаментальная радиобиология клеток млекопитающих является фундаментом для оценки и моделирования риска причинения ущерба здоровью пациента в результате облучения. Однако знание ответа только отдельной клетки на облучение, необходимое для математического моделирования риска, не является достаточным. Весьма существенными для адекватной оценки этих рисков

692

оказываются эпидемиологические данные, определенные на основе изучения результатов облучения популяций. Под понятием риска здесь понимается вероятность неблагоприятных последствий для человека (частота смертельных случаев, снижение продолжительности жизни, частота возникновения профессиональных заболеваний, нетрудоспособности и т.д.) вследствие облучения, проявление которых носит стохастический характер. В большинстве случаев поглощенные дозы, полученные такими когортами людей, являются значительно более высокими, чем дозы, получаемыми пациентами при процедурах визуализации в ЯМ. Следовательно, для оценки риска в диагностической ЯМ необходимо проводить операции экстраполяции от высоких доз к низким дозам.

С другой стороны, специалисты в терапевтической ЯМ исторически много меньше полагались на математическое моделирование и опирались, главным образом, на клинический опыт определения пределов радиотоксичности. Назначаемая активность терапевтических радионуклидов до последнего времени, как правило, приближенно выражалась в одной величине (МБк) или нормализованной к поверхности тела (МБк/м2), или к весу пациента (МБк/кг). Однако современные назначения, делаемые в терапевтической ЯМ при сильно выросшем уровне диагностики, в определенной степени учитывают специфику пациента.

2. Дозиметрия на разных этапах разработки и внедрения радиофармпрепаратов

Разработка любого медицинского препарата проходит длинный путь до его внедрения в клиническую практику. То же самое происходит и с диагностическими и терапевтическими РФП ядерной медицины, типичный линейный процесс разработки и испытания которых в передовых странах показан на рис. 20.1. Он разделяется на четыре отдельные фазы (этапы). В каждой фазе характеристики или профиль РФП определяется по мере развития процесса с растущей детализацией, в том числе увеличивается число испытаний на людях. На каждом этапе первостепенное внимание уделяется вопросам безопасности РФП.

На преклиническом (доклиническом) этапе активно используют биологические (нелюдские) системы для изучения безопасности

693

исследуемых медицинских продуктов (ИМП) до его приема людьми. Биораспределения ИМП и связанные с ними профили внутренней радиационной дозиметрии являются критически важными аспектами этих исследований, а для терапевтических ИМП ЯМ также их эффективность. Анализ этих преклинических данных абсолютно необходим для получения разрешения на переход к фазе I.

Рис. 20.1. Фазы разработки РФП, проходимые перед применением нового лекарственного средства (ПЛС) согласно[15] в США и ЕС

Отличительная особенность фазы I заключается в том, что это "первый раз в человека". На этом этапе ИМП назначаются здоровым добровольцам или субъектам со специфической болезнью, которую необходимо диагностировать или обрабатывать. Снова важнейшее значение придается изучению безопасности, но теперь тщательно исследуется фармокинетика ИМП. Основой для расчетов внутренней радиационной дозиметрии являются данные по биораспределениям ИМП. Данные этих расчетов применяются для определения эффективной дозы и сопутствующего данному ИМП стохастичекому риску. Однако в данном вопросе следует соблюдать осторожность, так как эффективная доза предназначена, главным образом (см. выше), для целей радиационной безопасности

694

сотрудников, работающих в радиационных отделениях клиник, а не для пациентов.

Фаза II в диагностическом плане отличается тем, что ИМП дается уже не здоровым добровольцам, а пациентам, болезнь которых под вопросом. На этом этапе расширяется профиль безопасности и уточняются и оптимизируются параметры визуализации. Дозиметрические оценки применяются в отдельных случаях, например, для получения биораспределений в специальных группах пациентов, или если есть основания предполагать сильное изменение дозиметрических данных в результате развития болезни пациента.

К началу фазы III отличительные атрибуты безопасности, дозиметрии и предварительной эффективности ИМП уже полностью известны. Для диагностических ИМП дозиметрические расчеты уже не требуются, но для терапевтических ИМП, наоборот, требуется персональная дозиметрия, планирование терапии и оценка реакций критических органов и радиочувствительных тканей на облучение для каждого пациента.

3. Методы расчета доз при внутреннем облучении

3.1. Главные уравнения

Для оценки поглощенных доз во всех важных тканях необходимо согласно формуле (20.1) определить для каждой ткани количество поглощенной энергии в единице массы. Таким образом, для определения этих ключевых параметров требуются энергия и масса. Для упрощения анализа проблемы рассмотрим объект с равномерно распределенным по его объему радиоактивным материалом. В зависимости от идентификации р/н при его распаде будут испускаться определенные частицы и/или фотоны (лучи) со специфическими для данного р/н энергиями и количеством на распад. Количество распадов в единицу времени (скорость распада) зависит от активности имеющегося радиоактивного материала. Выбранный объект должен иметь какую-то массу. Теперь мы для решения задачи имеем почти все необходимые величины: испускаемая энергия на распад, активность и масса области мишени. Теперь необхо-

695

дим еще один важный фактор, представляющий долю от испускаемой энергии, которая поглощается внутри мишени. Эта величина

обычно называется "поглощенной фракцией" и обозначаетсяφ . В

случае фотонов часть испущенной энергии выйдет за пределы области мишени, поэтому фотоны называют проникающим излучением. В случае электронов и β-частиц большая часть энергии

обычно считается поглощенной в мишени, т.е. для них φ = 1, по-

этому эти частицы называют непроникающим излучением. Теперь можно записать общий вид уравнения для расчета мощности поглощенной дозы в выбранном объекте:

m

где Ḋ – мощность поглощенной дозы (рад/ч или Гр/с); А – активность (мкКи или МБк); n – число частиц (или фотонов) с энергией

E (МэВ), испускаемых на один распад ядра; φ – доля испускаемой

энергии, которая поглощается в объеме мишени; m – масса мишени (г или кг); k – размерная константа пропорциональности (рад·г/(мкКи·ч·МэВ) или Гр·кг/(МБк·с·МэВ)).

Очень важно, чтобы константа пропорциональности была правильно рассчитана и применена, иначе результаты вычислений будут бессмысленны. Это же относится и к согласованному выражению всех входящих в формулу (20.1) величин, т.е. правильному применению размерностей. Если активность A выражена в микрокюри, а масса мишени m в граммах, то для определения мощности дозы Ḋ в единицах (рад/ч) значение коэффициента пропорциональности k надо взять равным k = 2,13 (рад·г/(мкКи·ч·МэВ)).

Если активность A выражена в мегабеккерелях, масса мишени m в килограммах, то для определения мощности поглощенной дозы

Ḋв единицах Гр/с значение коэффициента пропорциональности k надо взять равным k = 0,16 (Гр·кг/(МБк·с·МэВ)).

Если же активность A выражена в мегабеккерелях, масса мишени m в граммах, то для определения мощности поглощенной дозы

Ḋв единицах Гр/ч значение коэффициента пропорциональности k надо взять равным k = 0,576 (Гр·г/(МБк·ч·МэВ)).

Включение фактора качества излучения в это уравнение для определения мощности эквивалентной дозы является тривиальной

696

задачей. В дальнейшем в данной главе будут рассматриваться только поглощенные дозы.

На практике часто требуется определить не мощность дозы, а полную поглощенную дозу, создаваемую в мишени, первоначальной назначенной активностью препарата A0. Входящая в уравнении (20.1) величина активности приводит к временной зависимости результата расчета. Для определения кумулятивной дозы (полной дозы за все время распада РФП при нахождении его в мишени)

требуется рассчитать интеграл по времени от активности р/н ( A), которым мечен фармпрепарат, и учесть долю f от первоначальной активности р/н, которая поступает в объем мишени. Соответствующее выражение для расчета кумулятивной (полной или суммарной) дозы приобретает следующий вид:

k A f ni Ei φi

D = , (20.2)

i

m

Если время нахождения р/н в объеме мишени равно t часам, то предполагая эффективное экспоненциальное изменение активности

(20.3)

где D (рад) – кумулятивная поглощенная доза за время t (ч); λ (ч-1) и T1/2 (ч) – постоянная распада и период полураспада р/н соответственно.

Детали и примеры применения уравнений ((20.1) – (20.3)) будут рассмотрены в следующих разделах этой главы.

3.2. Дозиметрические системы

Уравнение (20.2) является наиболее общей формой для расчета кумулятивной дозы. Многие авторы преобразовывали это уравнение от одной формы к другой, чтобы применить к различным ситуациям. Некоторые факторы уравнения (20.1) часто группируются вместе для упрощения вычислений, особенно для р/н со сложным спектром эмиссии. Отдельные физические величины, такие как поглощенная фракция и масса, комбинируются в одну величину. Но

697

как бы они не комбинировались, перегруппировывались или переставлялись в разных уравнениях, все они сохраняют свой физический смысл, определенный выше. При одинаковых начальных данных и допущениях во всех дозиметрических системах расчета должен получаться одинаковый результат. Иногда кажущееся различие между системами и их усложненный вид уравнений могут смутить пользователя. Тщательное исследование с целью распознания этих сгруппированных факторов может помочь преодолеть подобные затруднения.

3.3. Метод Маринелли–Квимби–Хайна

До 40-х годов прошлого века состояние методов расчета доз в дистанционной радиотерапии и брахитерапии было значительно более продвинутым, чем в терапии с применением инкорпорированных источников. Ситуацию изменили три основообразующих работы Маринелли [16] и Маринелли с соавторами [17,18]. В этих публикациях был предложен способ расчета доз, создаваемых в ткани β-эмиттерами в результате их полного распада. Формула имеет вид

где Db – доза в рад; C – концентрация р/н в единицах (мкКи/г); Eb – средняя энергия в единицах (МэВ), испускаемая на один распад р/н; T1/2 – период полураспада р/н в днях. Как будет видно позднее, кумулятивная активность дается здесь как на период полураспада начальной активности в ткани, умноженный на 1,443. Другие члены в уравнении (20.4) связаны с членами общего уравнения (20.1) следующим образом: k = 73,8/1,443 = 51,1; C – активность на массу

и для β-эмиттера полагаем, чтоφ = 1.

Для γ-излучателей значение φ можно оценить из геометриче-

ских факторов g, рассчитанных для мишеней в виде сферы и цилиндра фиксированных размеров в работе [19]. Мощности дозы были рассчитаны на основе выражения для мощности дозы от точечного источника фотонов, проинтегрированного по объему, занимаемому источником.

Пусть имеется произвольной формы однородный объект с плотностью ρ и с равномерно распределенной по его объему активно-

698

стью р/н, концентрация которого в единице массы равна C (рис. 20.2,а ). Выделим в этом объекте элементарный объем dV и представим его как точечный источник с активностью C×ρ×dV. Тогда вклад в мощность поглощенной дозы, создаваемый таким точечным источником вблизи точки P в рассматриваемом методе, будет равен:

где Γ – специфическая константа гаммамощности (или интенсивности), равная мощности экспозиции на один распад в бесконечной среде от точечного источника (аналог гаммапостоянной КX, применяемой в отечественной научной литературе [20]); k1 – коэффициент перехода от энергетического эквивалента рентгена к энергетическому эквиваленту грея (или рад); g – геометрический фактор, который в рассматриваемом случае элементарного точечного источника равен g = ρ·dV·exp (-µr)/r2; µ – линейный коэффициент ослабления фотонов в материале объекта; r – расстояние между элементом объема и точкой расчета.

Рис. 20.2. К расчету геометрического фактора для объекта произвольной формы (а) и для цилиндра (б)

Суммарная величина мощности поглощенной дозы от всех фотонов определяется следующим уравнением:

где Ḋγ – мощность поглощенной дозы фотонов, рад/ч; Γ – специфическая константа гамма-мощности, являющаяся эквивалентом k×Σni×Ei в базовом уравнении (20.2).

Таким образом, фактор F = exp(−μr) / r2 dV выступает как

поглощенная доля фотонов и величина 1/r2 связана с геометрическим ослаблением излучения. Интеграл в этом выражении может быть получен аналитически только для простых геометрий. Так для объекта в виде шара радиусом R для точки расчета P, расположенной в центре шара этот интеграл равен:

Для объекта в виде цилиндра (рис. 20.2,б) фактор F целесообразно записать в цилиндрической системе координат:

Интеграл (20.8) не берется аналитически, но можно получить аппроксимационное решение, если разложить экспоненту в ряд, оставив в нем только два члена. Тогда после преобразований полу-

чаем [15]:

700