Эффекты при повторном приеме лекарственных средств

Кумуляция – накопление в организме молекул ЛС (материальная) или их эффектов (функциональная кумуляция).

Материальная кумуляция – Для липофильных ЛС с низким печеночным и/или почечным клиренсом и длительным периодом полуэлиминации.

• Положительное значение – Пролонгирование действия ЛС, возможностью их редкого приема. Например, больные ХСН избавлены от необходимости принимать сердечный гликозид дигоксин ночью.

• Отрицательное значение – опасности интоксикации из-за суммирования введенных доз ЛС. Для того чтобы предотвратить интоксикацию кумулирующими лекарствами, необходимо рассчитать поддерживающую дозу таким образом, чтобы количество принятого вещества было равно количеству, элиминируемому из организма за сутки.

Относительная материальная

• С недостаточностью систем их элиминации.

• Она развивается при заболеваниях печени и почек, а также у детей и пожилых людей.

• При патологии печени возможна кумуляция активных метаболитов лекарственных средств.

Функциональная кумуляция — характеризуется сохранением фармакодинамических эффектов после элиминации вещества из организма. Примером функциональной кумуляции служат хронический алкоголизм при злоупотреблении этанолом.

Привыкание — ослабление эффектов ЛС при повторном приеме. Для возобновления ТД необходимо повышение дозы.

Фармакокинетические механизмы привыкания:

• Изменение активности ферментов метаболизма.

• Индукция метаболической трансформации сопровождается привыканием, если ЛС преобразуются в неактивные продукты.

• Ингибирование вызывает привыкание к пролекарствам, требующим метаболической активации.

• Повышение активности гликопротеина Р .

• Гликопротеин Р — препятствует резорбтивному действию, удаляя ЛС из эпителия кишечника, гепатоцитов, нефроцитов, эндотелия гистогематических барьеров.

• При высокой активности гликопротеина Р развивается множественная лекарственная устойчивость.

Фармакодинамические механизмы привыкания могут быть следующими:

• Десенситизация (уменьшение чувствительности) циторецепторов:

• гетерологическая — ослабление реакции циторецепторов на многие в-ва под влиянием 1 агониста;

• гомологическая — ослабление реакции только на агониста, вызывающего десенситизацию;

• Down-реакция — Уменьшение кол-ва, мобильности и фиксация циторецепторов в клеточной мембране:

• количество циторецепторов становится меньше из-за нарушения транскрипции генов,

• деградации матричной рибонуклеиновой кислоты (РНК),

• протеолиза и секвестрации в клетке;

• Нарушение выделения нейромедиаторов:

• агонисты циторецепторов тормозят выделение нейромедиаторов по принципу отриц. обратной связи

• опиоидные анальгетики уменьшают выделение эндогенных пептидов - энкефалинов, β-эндорфина и динорфина;

• Уменьшение возбудимости чувствительных нервных окончаний — такой механизм лежит в основе привыкания к слабительным средствам при их длительном применении;

• Включение компенсаторных механизмов регуляции функций.

• ТД антигипертензивных средств ослабляется либо в связи с тахикардией и ростом минутного серд. выброса, либо из-за ухудшения почечного кровотока, уменьшения диуреза и увеличения ОЦК.

Тахифилаксия — особый вид привыкания, характеризуется быстрым, в течение нескольких часов, привыканием к ЛС. Обусловлена истощением ресурсов медиатора в синаптических окончаниях.

При перекрестном привыкании применение одного ЛС ведет к уменьшению реакции на другое.

Злоупотребление — не связанный с рекомендациями врача прием психоактивных веществ с целью улучшения психического статуса или избавления от боли и неприятных ощущений.

• Необязательно сопровождается развитием зависимости: практически здоровые люди эпизодически употребляют спиртные напитки в больших количествах.

Наркомания — форма зависимости от психоактивных веществ, включенных в официальный список наркотиков (опиоиды, каннабиноиды, амфетамины, галлюциногены и др.).

Токсикомания — вызывают др. психоактивные вещества (летучие органические растворители, клеи, репелленты и др.

Пристрастие — Хар-ся непреодолимым стремлением к повторному приему психоактивных в-в для достижения эйфории (положительное подкрепление) или устранения психического и физ-го дискомфорта (отрицательное подкрепление).

Проявления эйфории — чувство удовлетворения, эмоциональная разрядка, приятные галлюцинации.

Психоактивные вещества — могут повышать работоспособность и жизненные силы или вызывать легкое успокоение, приятное расслабление, умиротворение. При зависимости от психоактивных веществ возникает стойкая и систематическая потребность в их повторном приеме.

Абстинентный синдром — возникает на этапе псих. зависимости, при лишение психоактивного вещества, проявляется преимущественно в виде психопатологических нарушений: депрессии, раздражительности, несдержанности, агрессии, инсомнии, страха, амнезии, парестезии, прострации.

Тяжелый абстинентный синдром — развивается при физической зависимости при прекращение приема психоактивного вещества — возникают не только психопатологические расстройства, но и комплекс неврологических и соматовегетативных нарушений по типу синдрома отдачи (нарушения функций противоположны тем, которые вызывает психоактивное вещество).

• Морфин устраняет боль, вызывает сон, угнетает дыхательный центр — при лишении морфина у больного с появляются спонтанная боль, инсомния и одышка.

• Прекращение приема в-в с коротким действием сопровождается быстрым развитием тяжелой абстиненции, лишение длительно действующих веществ —менее тяжелой абстиненции в поздние сроки.

• Острый период абстиненции длится 4-5 нед. После возобновления приема психоактивного в-ва абстинентный синдром проходит.

Финальная стадия наркомании и токсикомании:

• Формируется полиорганная недостаточность с выраженными истощением, сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной недостаточностью, нарушением функций печени, диспепсией. У больного развивается тяжелая энцефалопатия, его личность быстро деградирует.

• Психоактивные в-ва вызывают дисфункцию всех нейрохимических систем головного мозга.

• Для формирования зависимости наибольшее значение имеет влияние на дофаминергические нейроны вентральной области покрышки и прилегающего ядра переднего стриатума. Эти структуры связаны между собой и активируют лимбическую систему и префронтальную кору.

• Психоактивные вещества изменяют кругооборот дофамина: стимулируют выброс из пресинаптического депо и тормозят нейрональный захват. Активация D-рецепторов сопровождается усилением функций системы положительного подкрепления и приятными эмоциональными переживаниями.

Дофамин постепенно инактивируется ферментами.

• Истощение ресурсов нейромедиатора выражается ухудшением настроения, ощущением вялости, слабости, переживанием скуки, эмоциональным дискомфортом.

• Компенсаторно усиливается синтез дофамина, уменьшается активность ферментов его метаболизма, в первую очередь МАО, образуются дополнительные D-рецепторы, включаются в функционирование латентные синапсы и проводящие пути.

• Несмотря на компенсаторные механизмы, содержание дофамина в центрах положительного подкрепления остается минимальным.

Действие различных наркотических веществ:

• Кокаин, амфетамин, опиоиды активируют дофаминергические нейроны прилегающего ядра стриатума,

• Никотин повышает выделение дофамина в вентральной области покрышки.

• Этанол влияет на обе системы положительного подкрепления.

• Этанол, опиоидные анальгетики, снотворные с-ва, анксиолитики вызывают псих., физ. зависимость и привыкание.

• Кокаин , психостимуляторы, каннабиноиды (продукты индийской конопли – марихуана, гашиш, анаша) вызывают психическую зависимость.

• При злоупотреблении диэтиламидом лизергиновой кислоты (ДЛК, LSD) форм-тся псих. зависимость и привыкание.

Зависимость может развиваться:

• От одного психоактивного вещества (кокаина, этанола),

• От фармакологической группы (бензодиазепиновых анксиолитиков, опиоидов)

• От нескольких веществ с различными механизмами действия (полинаркомания).

При полинаркомании комфортное состояние наступает только при приеме нескольких психоактивных веществ.

Синдром отдачи (❤ на экзамене) – обусловлен растормаживанием регуляторных процессов или отдельных реакций после прекращения приема ЛС, подавляющих эти процессы и реакции.

• Происходит суперкомпенсация функций с обострением болезни.

• При длительном приеме β-адреноблокаторов для лечения стенокардии синтезируются «новые» β-адренорецепторы в миокарде (ир-регуляция).

• После прекращения приема β-адреноблокаторов медиатор норадреналин и гормон адреналин активируют как ранее существовавшие, так и вновь образованные адренорецепторы. У больных повышается потребность сердца в кислороде, появляются тяжелые приступы стенокардии и даже возможен инфаркт миокарда.

Синдром отмены – недостаточность ф-ий органов и клеток после прекращения приема ЛС, подавляющих эти ф-ии.

Развивается после отмены глюкокортикоидов (преднизолона, метилпреднизолона, дексаметазона).

• Эти гормональные средства находятся в плазме в высокой концентрации и по принципу отрицательной обратной связи тормозят секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом.

• При длительном приеме глюкокортикоидов АКТГ перестает стимулировать корковое вещество надпочечников, развивается их двусторонняя атрофия.

• Быстрая отмена глюкокортикоидов создает опасность острой надпочечниковой недостаточности.

Для профилактики синдромов отдачи и отмены ЛС отменяют медленно, с постепенным уменьшением дозы.

Сенсибилизация – проявляется аллергическими реакциями на ЛС.

• Аллергические реакции, в отличие от токсических, не связаны с основной фармакологической активностью и величиной введенной дозы.

• Активными антигенными детерминантами, способными вызывать аллергическую реакцию, являются:

• бензольное кольцо, содержащее аминогруппу (прокаин, прокаинамид, сульфаниламиды, аминосалициловая к-та);

• β-лактамное кольцо (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы);

• пиперидиновый и пиперазиновый гетероциклы (антипсихотические средства).

• ЛС вызывают иммунный ответ как полноценные антигены или как гаптены (неполные антигены).

• Полноценные антигены – высокомолекулярные белки (гормональные, ферментные средства, моноклональные антитела, препараты цитокинов, сыворотки, вакцины).

• Гаптены – обладают низкомолекулярные ЛС. Они приобретают антигенные свойства только после связывания с белками плазмы и тканей и модификации структуры этих белков.

Лекарственная псевдоаллергия (неиммунологическая гиперчувствительность) – возникает в ответ на внутривенное вливание ЛС и протекает без участия специфического иммунного механизма

• Некоторые ЛС (кровезаменители на основе декстрана, рентгеноконтрастные средства) прямо усиливают выделение гистамина из тучных клеток и базофилов, активируют систему комплемента.

• НПВС вызывают псевдоаллергию в результате нарушения обмена арахидоновой кислоты.

• При назначении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) накапливается брадикинин, что становится причиной крапивницы и ангионевротического отека.