Фармакодинамика

Фармакодинамика изучает:

• Взаимодействие ЛС с циторецепторами,

• Виды действия ЛС,

• Механизмы действия ЛС.

Фармакодинамика состоит из

• Первичная фармакологическая реакция – взаимодействие ЛС с циторецептором.

• Одна и та же первичная фармакологическая реакция может приводить к различным вторичным изменениям. (Пример: активация α-адренорецепторов норэпинефрином вызывает расширение зрачков и сужение сосудов).

• Вторичная фармакологической реакция – изменения метаболизма и функций клеток.

• В основе одной и той же вторичной фармакологической реакции могут лежать различные первичные механизмы. Так, спазм бронхов возникает при активации м-холинорецепторов ацетилхолином или H₁-рецепторов гистамином.

Взаимодействие лекарственных средств с циторецепторами

Циторецепторы – биомакромолекулы, генетически детерминированные для взаимодействия с биологически активными веществами, включая лекарственные средства.

• взаимодействие с эндогенными лигандами: нейромедиаторами, гормонами, факторами роста, аутокоидами.

• Большинство лекарственных средств взаимодействует с цито-рецепторами.

• Нерецепторным механизмом действия обладают осмотические мочегонные средства, кровезаменители, комплексообразователи.

Циторецепторы имеют химическое строение

• липопротеинов,

• гликопротеинов,

• металлопротеинов,

• нуклеопротеинов.

Взаимодействие циторецепторов с ксенобиотиками возможно благодаря сходству стереохимической композиции лекарственных средств и биологически активных веществ организма.

Концепция циторецепторов

• функции рецепторов выполняют молекулярные боковые цепи клеточной протоплазмы, способные воспринимать питательные вещества и токсины.

• Боковые цепи, циркулирующие в крови, образуют антитоксины (антитела).

• Рецепторами являются также «крайние образования» чувствительных клеток. Они превращают физическую или химическую энергию раздражения в возбуждение чувствительных нервов. Дж. Ленгли установил, что яд кураре устраняет сокращение скелетных мышц, вызываемое никотином, но не изменяет возбуждающий эффект электрического тока.

В структуре циторецепторов присутствуют:

• домен для связывания лигандов

• эффекторный домен.

Активные (ортостерические) центры циторецепторов образованы функциональными группами аминокислот, фосфатидов, нуклеотидов, сахаров.

Лс устанавливают с циторецепторами непрочные связи:

• вандерваальсовы,

• ионные,

• водородные,

• дипольные по принципу комплементарности (активные группы лекарственного средства взаимодействуют с соответствующими группами активного центра циторецептора).

Необратимые ковалентные связи образуют немногие вещества:

• фосфорорганические соединения,

• тяжелые металлы,

• цитостатики.

• Все они токсичны.

По отношению к циторецепторам ЛС обладают аффинитетом и внутренней активностью .

Аффинитет (сродство)

• способность образовывать комплекс с циторецептором.

• Внутренняя активность направлена на создание активной стереоконформации рецептора, приводящей к появлению клеточного ответа.

• В зависимости от выраженности аффинитета и наличия внутренней активности различают две группы ЛС.

Агонисты или миметики – ЛС с умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью.

• Полные агонисты вызывают максимально возможный клеточный ответ,

• Частичные (парциальные) агонисты - менее выраженную клеточную реакцию.

Антагонисты или блокаторы – ЛС с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности.

• Экранируют циторецепторы от действия эндогенных лигандов, усиливают эффекты других, неблокированных циторецепторов.

• Конкурентные антагонисты – ЛС, блокирующие активные центры циторецепторов.

Возможно сочетание в фармакодинамике одного ЛС свойств агониста и антагониста.

• Агонисты-антагонисты активируют одни циторецепторы и блокируют другие.

• Пример анальгетики с комбинированным действием

• Эндобиотики являются только агонистами,

• ксенобиотики могут как активировать, так и блокировать циторецепторы.

Циторецепторы активируются в начальный момент взаимодействия с лекарственными средствами.

• Для агонистов характерна высокая константа диссоциации комплекса лекарство-циторецептор.

• Комплекс агониста с циторецептором неустойчив, и после диссоциации молекула лекарственного средства может повторно активировать циторецепторы.

• Антагонисты обладают высоким аффинитетом и более продолжительно связываются с циторецепторами. В первый момент взаимодействия они могут активировать циторецепторы, после чего наступает длительный период блокирования.

Рис. 5.1. Циторецепторы: цАМФ - циклический аденозинмонофосфат; ГТФ - гуанозин-3-фосфат; ГДФ - гуанозиндифосфат; ДНК - дизоксирибонуклеиновая кислота

ЛС присоединяются также к аллостерическим центрам циторецепторов, что модифицирует структуру активного центра и изменяет его реакцию на лекарства или эндогенные лиганды.

Позитивные и негативные аллостерические центры, в зависимости от направленности изменений:

• Пример позитивного аллостерического центра - бензодиазепиновый рецептор, повышающий аффинитет ГАМК_А-рецептора к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК).

• Негативный аллостерический центр – участок связывания пикротоксина на ГАМК_А-рецепторе, уменьшающий эффекты ГАМК.

Функционирует четыре основных типа циторецепторов

► рецепторы, ассоциированные с ионными каналами;

► рецепторы-протеинкиназы;

► рецепторы, ассоциированные с G-белками;

► рецепторы - регуляторы транскрипции.

Циторецепторы ионных каналов – ионотропные, Циторецепторы-протеинкиназы и ассоциированные с G-белками — метаботропными.