Индукция и ингибирование биотрансформации лс
• Вещества-индукторы – увеличивают активность ферментов и ускоряют биотрансформацию, а вещества-ингибиторы ее замедляют.
Индукторы – это липофильные вещества с длительным периодом полуэлиминации:
• ЛС:
противоэпилептические средства (фенобарбитал, бензобарбитал, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин),
анксиолитики,
препараты глюкокортикоидов,
антибиотики (гризеофульвин, рифампицин).
• Типы:
Индукторы типа фенобарбитала (противоэпилептические средства, анксиолитики) активируют транскрипцию генов, синтез белков, ферментов, мембранных фосфолипидов, вызывают пролиферацию ЭПР, улучшают биоэнергетику, уменьшают проницаемость мембраны лизосом.
Индукторы типа полициклических углеводородов (входят в состав табачного дыма, образуются в пережаренном мясе) не увеличивают содержания компонентов ЭПР.
Индукторы могут селективно ускорять синтез изоферментов цитохрома Р450. Например, противоэпилептические средства, глюкокортикоиды и рифампицин увеличивают синтез изофермента 3А4.
• При назначении ЛС со свойствами индукторов необходимо учитывать их нежелательные эффекты и опасность развития фармакологической несовместимости.
Индукторы ускоряют метаболизм витаминов D, K, фолиевой кислоты с опасностью развития соответственно рахитоподобной остеопатии, кровотечения и макроцитарной анемии.
Индукторы вызывают привыкание и несовместимость с лекарственными средствами, в элиминации которых преобладает метаболический клиренс.
Индукторы цитохрома Р450 могут увеличивать продукцию свободных радикалов и электрофильных интермедиатов, образующих ковалентные связи с белками, нуклеиновыми кислотами и липидами. Токсические вещества активируют перекисное окисление липидов, повреждают мембраны гепатоцитов и других клеток, вызывают образование неантигенов, мутагенез и канцерогенез.
Ингибиторы биотрансформации обратимо или необратимо уменьшают активность изоферментов цитохрома Р450 и глюкуронилтрансферазы. Свойствами ингибиторов обладают антидепрессанты, фторхинолоны, антибиотики хлорамфеникол, эритромицин, кларитромицин, противоопухолевые средства, флавоноиды грейпфрута, лайма и помело.
Ингибиторы холинэстеразы, уменьшая активность бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстеразы), усиливают фармакологические эффекты местных анестетиков (прокаина, тетракаина) и других сложных эфиров.
• ЛС и их полярные метаболиты выводятся из организма с мочой, калом, выдыхаемым воздухом, секретами желез.
Почечная экскреция
В почках ЛС подвергаются фильтрации, секреции и реабсорбции.
Фильтрация
• В клубочках почек хорошо фильтруются не связанные с белками лекарства и их метаболиты с молекулярной массой не более 5 кДа. ЛС с молекулярной массой 60 кДа не фильтруются.
• Скорость прямо зависит от кровоснабжения почек, АД и находится в обратной зависимости от коллоидно-осмотического давления плазмы и давления в капсуле клубочка.
Фильтрация замедляется при воспалительных и дегенеративных изменениях в клубочках, ухудшении почечного кровотока вследствие спазма почечных артерий, сердечной недостаточности, сосудистого коллапса, шока.
• Растворимые в липидах ЛС фильтруются легче, чем водорастворимые, но затем подвергаются значительной реабсорбции в канальцах, так что их экскреция оказывается сравнительно небольшой.
• В канальцах нефрона растворимые в липидах ЛС реабсорбируются простой диффузией, при этом лекарства со свойствами слабых кислот всасываются более интенсивно при кислой реакции мочи, лекарства группы слабых оснований - при щелочной реакции. В норме кислотность мочи составляет 4-6.
Экскреция ЛС в зависимости отт рН мочи
Экскреция выше в щелочной среде |
Экскреция выше в кислой среде |
Аминокислоты |
Атропин |
Ацетазоламид |
Имипрамин |
Ацетилсалициловая кислота |
Кодеин |
Стрептомицин |
Кофеин |
Сульфаниламиды |
Лидокаин |
Фенобарбитал |
Морфин |
Фенилбутазон |
Хлорохин |
Секреция
• В проксимальных извитых канальцах ЛС секретируются с помощью транспортеров органических анионов и катионов. У человека функционируют 36 белков-транспортеров. В щеточной каемке нефроцитов локализован гликопротеин Р.
ЛС могут конкурировать между собой и с метаболитами организма за связь с белками-транспортерами.
• Если секреции подвергается более 80% лекарства, у больного замедлена клубочковая фильтрация или нарушена реабсорбция.
• Фуросемид, замедляя секрецию индометацина и аминогликозидов, усиливает их побочные эффекты.
• Мочегонные средства уменьшают секрецию мочевой кислоты, что вызывает гиперурикемию и может спровоцировать обострение подагры.