Периферическая камера ⇄ Центральная камера → Элиминация
Зависит от:
• физико-химических свойств ЛС (молекулярной массы, растворимости в воде и липидах, степени диссоциации),
• возраста, пола,
• массы жировых депо,
• функционального состояния печени, почек и ССС.
Истинный объем распределения – реальный объем жидких сред организма, в который распределено ЛС.
Очевидный (условный) объем распределения – объем жидких сред организма, в котором должна распределиться вся введенная доза ЛС, чтобы создать концентрацию, равную концентрации в плазме.
• Истинный объем;
• Объем распределения части дозы, депонированной в связи с белками плазмы и в жировой ткани.
Гистогематические барьеры
Из крови ЛС поступают в органы, преодолевая гистогематические барьеры – капиллярную стенку, гематоэнцефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.
Капиллярная стенка – высокопроницаема для ЛС.
• Растворимые в липидах ЛС диффундируют через эндотелий и базальную мембрану капилляров,
• Водорастворимые – через цементирующее вещество (гиалуроновая кислота) или широкие поры.
• Транспорт по капиллярным порам возможен для соединений с молекулярной массой не более 5-6 кДа.
При лучевой болезни и воспалении активируется гиалуронидаза, что увеличивает проницаемость капиллярной стенки.
Гематоэнцефалический барьер – защищает ГМ и СМ от проникновения эндогенных биоактивных веществ, бактерий, вирусов, ксенобиотиков.
• Состоит из
двухмембранного слоя эндотелия,
базальной мембраны (волокна, перициты) и
астроцитарной муфты.
• Капилляры ГЭБ не имеют пор и фенестр, имеют особо прочные межэндотелиальные соединения (плотные, щелевые, адгезивные контакты).
Перициты - удлиненные клетки с многочисленными отростками, окружают капилляры и посткапиллярные венулы.
• Контактируют с эндотелием и симпатическими аксонами,
• Поддерживают тонус базальной мембраны,
• Синтезируют факторы роста,
• Способны к фагоцитозу, продукции иммунорегуляторных белков и сокращению (суживают сосуды и ухудшают мозговой кровоток).
Астроцитарная муфта – образована отростками астроцитов и покрывает 85-90% поверхности ГЭБ.
• Регулируют обмен нейромедиаторов и иммунный ответ мозга,
• Участвуют в синтезе миелина и нейротрофических факторов, активном транспорте ионов и удалении метаболитов,
• Образуется растворимый пептидный фактор, необходимый для формирования плотных контактов эндотелия.
Гликопротеин Р – трансмембранный фосфогликопротеин с моекулярной массой 170 кДа. Обладает св-ми АТФ-азы, использует энергию АТФ. Локализован в эпителии кишечника, гепатоцитах, нефроцитах, эндотелии (наибольшая активность в эндотелии ГЭБ).
ЛС удаляются из ГМ при участии гликопротеина Р , транспортеров органических анионов и катионов.
• Гликопротеин Р локализован в апикальной мембране эндотелия сосудистого сплетения желудочков ⇒белку многие ЛС не способны воздействовать на ЦНС.
Гематоофтальмический барьер – находится между кровью капилляров и внутриглазной жидкостью в камерах глаза.
• В среды глаза хорошо проникают только растворимые в липидах ЛС.
Плацентарный барьер – разделяет кровообращение матери и плода.
• К плоду поступают не связанные с белками растворимые в липидах ЛС с молекулярной массой менее 1 кДа.
• Для четвертичных азотистых соединений и высокомолекулярных в-в (кровезаменителей, инсулина) плацентарный барьер непроницаем.
• Типы транспорта через плаценту:
простая диффузия,
активный транспорт и
пиноцитоз.
От токсического действия ЛС плод защищают изофермент цитохрома Р450 1А1 и гликопротеин Р.
• Гликопротеин Р – Находится в слое синцитиотрофобластов плаценты и переносит ЛС из кровотока плода в кровоток матери.
* ЛС могут вызывать аномалии у плода вследствие антагонизма с фолиевой кислотой, окислительного стресса, нарушений функционирования нейромедиаторов и гормонов.
• Гиполипидемические средства группы статинов, нарушая синтез холестерина, тормозят образование белкового морфогенетического фактора хеджхог, участвующего в росте, дифференцировке тканей и морфогенезе.
• Вальпроевая кислота вызывает ацетилирование гистонов с нарушением конформации хроматина.
* Помимо прямого воздействия на плод, ЛС могут суживать артерии плаценты и нарушать доставку кислорода и питательных веществ к плоду, ухудшать кровоснабжение плода вследствие сильного сокращения мускулатуры матки и пережатия кровеносных сосудов, расположенных между ее мышечными слоями.
ЛС по степени опасности для эмбриона и плода разделяют на категории риска:
► Категория А (от англ. absent - отсутствие) – ЛС, оцениваемые на основании экспериментальных и клинических исследований как безвредные в I триместре и более поздние сроки беременности.
► Категория В (от англ. best - лучшие) – ЛС, не оказавшие эмбриотоксического и тератогенного действия у экспериментальных животных либо вызывающие слабый повреждающий эффект в эксперименте, но он не регистрируется у детей, матери которых принимали данное ЛС в I триместре беременности.
► Категория С (от англ. caution - осторожность) – ЛС с эмбриотоксическим и тератогенным действием у экспериментальных животных, но не изученные в клинической практике у беременных, либо ЛС с неисследованным повреждающим действием на эмбрион и плод в эксперименте и клинической практике
► Категория D (от англ. dangerous - опасные) – ЛС, создающие риск для эмбриона и плода, но их назначение возможно, если польза от лечения матери выше потенциального риска для плода.
► Категория Х - ЛС с высоким эмбриотоксическим и тератогенным потенциалом, противопоказанные при беременности и в период, предшествующий ее наступлению.
ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛС
• ЛС транспортируются к циторецепторам и органам элиминации в комплексе с белками плазмы.
• Слабые кислоты связываются с альбуминами,
• Слабые основания - с кислым oq-гликопротеином и липопротеинами.
Ковалентные связи (алкилирование белков) устанавливаются редко.
• Катионы аминов образуют с анионами карбоновых кислот в молекулах белков ионные и водородные связи, затем они дополнительно стабилизируются вандерваальсовыми связями.
• При взаимодействии ЛС с ароматическими группами белков гидрофобные связи дополняются комплекснообразованием с переносом заряда.
• Связывание с белками плазмы превращает водорастворимые ЛС в липофильные.
При высокой степени связи с белками действие ЛС наступает позднее.
• Увеличение фракции а1-гликопротеина у больных инфарктом миокарда и острыми воспалительными заболеваниями уменьшает эффективность фармакотерапии соответственно пропранололом и диклофенаком.
• Напротив, дефицит белков плазмы при недоношенности, гипотрофии детей, голодании, заболеваниях печени и почек, ожогах сопровождается ростом доли свободной фракции и усилением фармакологического эффекта.
• Если ЛС имеет выраженное сродство к тканевым белкам, его концентрация в плазме оказывается ниже, чем в органах.
• Связь с белками замедляет клубочковую фильтрацию ЛС, но мало влияет на их секрецию в почечных канальцах и биотрансформацию.
• ЛС могут конкурировать за связь с белками между собой и с естественными метаболитами. Лекарства группы слабых кислот вытесняют билирубин и создают опасность энцефалопатии у новорожденных
Белки, форменные элементы |
ЛС |
Альбумины |
Ацетилсалициловая кислота, фенилбутазон, фурасемид, пенициллины, цефалоспорины, сульфаниламиды. |
Липопротеины |
Хлорпромазин, имипрамин, тетрациклины |
Кислый аггликопротеид |
Лидокаин, пропранолол, имипрамин, верапамил, дипиридамол |
ץ-Глобулины |
Морфин, кодеин |
Эритроциты |
Местные анестетики, хлорпромазин, имипрамин, менадиона натрия бисульфит, нитрофураны. |
При высокой концентрации ЛС места связывания на белках плазмы насыщаются.
• Белковая связь играет роль в возникновении аллергических реакций.
• ЛС адсорбируются также на эритроцитах (местные анестетики, менадиона натрия бисульфит, нитрофураны) и тромбоцитах (серотонин ).
Связывание ЛС с белками плазмы зависит от:
• В детском возрасте этот процесс ослаблен (для пропранолола, фенитоина, диазепама, теофиллина, ампициллина), тк у детей менее активен синтез альбуминов и кислого α1-гликопротеина в печени,
• В плазме пожилых людей возрастает количество α1-гликопротеина, на 10-20% снижается содержание альбуминов, поэтому уменьшается доля свободной фракции прокаинамида, вдвое повышается концентрация свободного напроксена.
Элиминация – удаление ЛС из организма в р-те биотрансформации и экскреции.
• ЛС элиминируются только из центральной камеры.
• ЛС в периферической камере – предварительно транспортируются в центральную камеру и только потом подвергаются элиминации.
• ЛС элиминируются из плазмы согласно экспоненциальной кинетике первого порядка: выводится постоянная доля вещества за единицу времени.
Пресистемная элиминация – снижение фармакологической активности в р-те биотрансформации ЛС в СО тонкого кишечника и печени, до поступления в кровоток и к циторецепторам.
Элиминацию ЛС характеризуют рядом фармакокинетических параметров:
► Константа скорости элиминации – доля ЛС, удаляемая за ед. времени (%);
► Период полуэлиминации – время, за которое концентрация ЛС в плазме уменьшается наполовину (Т1/2);
► Клиренс – объем жидких сред организма, освобождающихся от ЛС в р-те биотрансформации и экскреции (мл/мин на кг массы тела).
Общий клиренс
Печеночный (метаболический, желчный) клиренс
Почечный клиренс.
Метаболический клиренс – зависит от состояния ферментных систем печени и интенсивности печеночного кровотока.
• Для элиминации местного анестетика лидокаина с быстрым метаболизмом в печени основное значение имеет печеночный кровоток,
• Для элиминации антипсихотических средств группы фенотиазина – активность ферментных систем детоксикации.
• При повторном применении ЛС в биофазе циторецепторов создается равновесное состояние – кол-во поступающего в-ва = кол-ву элиминируемого.