Реакции конъюгации

Глюкуронирование – присоединение активированной уридиндифосфатом (УДФ) глюкуроновой кислоты к алифатическим, ароматическим спиртам, карбоновым кислотам, веществам с аминогруппой и сульфгидрильной группой.

Глюкуронирование катализирует УДФ-глюкуронилтрансфераза. Этот фермент функционирует в ЭПР и цитозоле клеток печени, почек, кишечника, кожи.

• O-, N- и S-глюкурониды хорошо растворяются в воде и экскретируются с мочой и желчью.

• После экскреции с желчью глюкурониды под влиянием β-глюкуронидазы кишечных бактерий превращаются в исходные липофильные вещества, затем всасываются в кровь, что дает начало энтерогепатической циркуляции.

• В энтерогепатическую циркуляцию вовлекаются стероидные гормоны, дигоксин, хлорамфеникол.

Сульфатирование – перенос неорганического сульфата с З'-фосфоаденозил-5'-фосфосульфата на гидроксильную группу алифатических спиртов и фенолов при участии цитозольного фермента сульфотрансферазы.

• Некоторые ЛС в малых дозах образуют сульфоконъюгаты, в больших дозах - глюкурониды.

Ацетилирование – ацетил-радикал переносится с коэнзима А (КоА) на молекулы аминов, гидразинов, сульфаниламидов. Реакцию катализирует ацетилтрансфераза цитозоля клеток. Ацетилированные метаболиты плохо растворяются в воде и медленно элиминируются.

Метилирование - перенос метила с S-аденозилметионина на ЛС при участии метилтрансферазы. Это единственная реакция конъюгации, в которой не образуются полярные метаболиты. В реакциях конъюгации могут образовываться токсические метаболиты: N-сульфоэфиры, N-ацетоксиариламины. Они алкилируют ДНК и вызывают мутагенез и канцерогенез

Индивидуальные особенности биотрансформации

К моменту рождения:

• Могут окисляться многие химические соединения, хотя активность ферментов биотрансформации у детей составляет только 20-80% активности у взрослых.

• У новорожденных функционирует атипичный изофермент 3A7, преобладают реакции метилирования: теофиллин превращается в кофеин.

В пожилом возрасте:

• Метаболическая трансформация ЛС(пропранолола, анксиолитиков, антидепрессантов) замедляется вследствие уменьшения на 18-25% массы паренхимы печени, перестройки ее структуры, накопления в гепатоцитах липофусцина, ухудшения печеночного кровотока, низкой активности цитохрома Р450.

• Реакции глюкуронирования обычно не нарушаются.

• Возможны качественные изменения реакций биотрансформации.

• У лиц молодого возраста преобладает ацетилирование изониазида, а у пожилых людей - его окисление.

У женщин выше, чем у мужчин, активность изофермента 3А4, поэтому значительно быстрее элиминируются его субстраты: эритромицин, верапамил. Эстрогены ингибируют изоферменты 1A2 и 2D6, что замедляет инактивацию антипсихотического средства клозапина. В печени женщин медленнее протекает конъюгация салициловой кислоты с глицином.

Во время беременности биотрансформация ряда ЛС (фенитоина, гидрокортизона) замедляется, так как гормоны прогестерон и прегнандиол ингибируют цитохром Р450 и глюкуронилтрансферазу.

• Пониженное содержание альбуминов в крови беременных, увеличение у них объема распределения ЛС, усиление почечной экскреции.

При голодании окисление лекарственных средств тормозится,

• возникает дефицит цитохрома Р450 и микросомальных белков, изменяется структура ЭПР печени.

• реакции глюкуронирования при безбелковой диете усиливаются. Недостаток в пищевом рационе липотропных веществ - метионина, холина, витамина B₁₂ - сопровождается нарушением биотрансформации из-за жировой дистрофии печени.

• Полиеновые жирные кислоты, витамины А, В₁, С и Е активируют биотрансформацию. Углеводы стимулируют глюкуронирование, серосодержащие аминокислоты - сульфатирование.

• В состав табачного дыма входят как индукторы, так и ингибиторы биотрансформации. Кадмий и полициклические углеводороды повышают активность изоферментов 1А1 легких и 1А2 печени, а оксид углерода, акролеин и синильная кислота замедляют реакции биотрансформации.

У больных гепатитом и циррозом печени

• уменьшается активность цитохрома Р450 и систем конъюгации,

• ухудшается белково-синтетическая функция печени,

• формируются портокавальные анастомозы (между воротной и нижней полой венами).

Возможны индивидуальные колебания скорости биотрансформации, обусловленные однонуклеотидным полиморфизмом генов, кодирующих синтез ферментов биотрансформации, транспортеров, циторецепторов – «полиморфные маркеры».

• Наибольшим полиморфизмом обладают изоферменты 1А2, 2С9, 2D6, 3А4 цитохрома Р-450, N-ацетилтрансферазы.

• Аллельные варианты изофермента Р-450 2С9 – влияют на метаболизм антагониста АТ1-рецепторов ангиотензина II лозартана, антикоагулянта непрямого действия варфарина.

В зависимости от скорости ацетилирования субстратов (изониазида, антиаритмического средства прокаинамида)

• Выделяют:

• медленных инактиваторов – назначают в уменьшенной дозе в комбинации с витамином В₆.

• средних,

• быстрых инактиваторов (ацетиляторов).

*Скорость ацетилирования мало сказывается на результатах лечения, но отражается на выраженности побочных эффектов.

• Фенотип ацетилирования сказывается на характере осложнений при инфаркте миокарда: у быстрых ацетиляторов чаще развиваются отек легких и фибрилляция желудочков, у медленных - разрыв миокарда и сердечная недостаточность.