Биотрансформация лекарственных средств

Биотрансформация – включение в молекулы ЛС полярных групп для снижения растворимости в липидах и ускорения элиминации.

• В большинстве реакций образуются метаболиты, более полярные, чем исходные ЛС.

Эндобиотики подвергаются превращениям под влиянием специфических ферментов,

Ксенобиотики используют для метаболизма ферменты с малой субстратной специфичностью, например, окисляются при участии цитохрома Р450.

Биотрансформация ксенобиотиков происходит в печени (90-95%), слизистой оболочке тонкой кишки, почках, легких, надпочечниках, коже, крови.

Реакции метаболической трансформации (I фаза):

• Происходит:

• Окисление (по активным группам)

• Восстановление (альдегиды, кетоны, карб. к-ты, нитроредукция, азоредукция)

• Гидролиз (эфиры, амиды)

• Метаболиты м.б. более активны, чем исходные ЛС.

• Метаболиты м.б. более токсичны, чем исходные ЛС.

• Большинство лекарственных средств преобразуется в неактивные метаболиты, но также могут появляться активные и токсические производные.

Реакция конъюгации (II фаза) – к ЛС присоединяются ковалентной связью полярные фрагменты с образованием неактивных продуктов. Для активации полярных фрагментов необходима затрата энергии.

• Происходит:

• Сульфатирование

• Метилирование

• Ацетилирование

• Глюкуронирование

• Метаболиты всегда менее активны, чем исходные ЛС.

• Метаболиты м.б. более токсичны, чем исходные ЛС.

Активные метаболиты ЛС:

ЛС	Активный метаболит
Прокаинамид	N-ацетилпрокаинамид
Пропранолол	Гидроксипропранолол
Хлордиазепоксид	Деметилхлордиазепоксид, нордазепам,оксазепам
Диазепам	Нордазепам,оксазепам
Имипрамин	Дезипрамин
Амитриптилин	Нортриптилин
Теофиллин	Кофеин
Кодеин	Морфин
Ацетилсалициловая кислота	Салициловая кислота
Фенилбутазон	Оксифенилбутазон
Метилдопа	Метилнорэпинефрин
Спиронолактон	Канренон

РЕАКЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ

В ЭПР функционируют дыхательные цепи, зависимые от (НАДФ) и (НАД).

• В НАДФ-зависимой системе терминальным переносчиком электронов служит цитохром Р-450 – мембраносвязанный липофильный фермент группы многоцелевых монооксигеназ¹.

• Цитохром P450 имеет строение гемопротеина: состоит из глобулярного белка и железо-порфиринового комплекса (Fe ⁺³, порфириновый макроцикл, осевые лиганды).

• Р – «пигмент»,

• 450 – восстановленный, связанный с CO цитохром наиболее активно поглощает излучение с длиной волны 450 нм.

Цитохром Р450 глубоко погружен в липидный бислой мембраны ЭПР и функционирует совместно с НАДФ-зависимой цитохром P450-редуктазой.

Цикл окисления лекарственных средств при участии цитохрома Р450 состоит из следующих реакций:

1. Окисленный цитохром Р450 соединяется с ЛС;

2. Цитохром восстанавливается электроном НАДФН, реакцию катализирует цитохром Р450-редуктаза;

¹ Монооксигеназы включают кислород в окисляемые субстраты.

3. Восстановленный цитохром связывается с молекулярным (триплетным) кислородом;

4. Кислород активируется электроном НАДФН, триплетный кислород становится синглетным;

5. На финальном этапе один атом кислорода включается в молекулу окисляемого ЛС, второй - в молекулу воды;

6. Цитохром Р450 регенерирует в исходную окисленную форму. НАД-зависимая дыхательная цепь включает цитохром b₅, НАДН-цито-хром Ь₅-редуктазу и стероил-КоА-десатуразу (коэнзим А).

Гемсодержащий фермент цитохром b₅ состоит из:

• Глобулярного цитозольного домена, связанного с редуктазой,

• Короткой спирализованной гидрофобной цепи, погруженной в мембрану ЭПР.

Реакции окисления, катализируемые цитохромом Р450, могут расщепляться с образованием свободных радикалов кислорода и токсических промежуточных продуктов (эпоксидов, N-, S-оксидов, альдегидов).

• Свободные радикалы и активные интермедиаты, инициируя перекисное окисление мембранных липидов, вызывают некроз клеток, мутации, тератогенный и эмбриотоксический эффекты, способствуют появлению неоантигенов, провоцируют канцерогенез и ускоряют старение.

• Токсические продукты биотрансформации обезвреживаются конъюгацией с восстановленным глутатионом и ковалентным связыванием с альбуминами.

Ксенобиотики в процессе окисления могут разрушать цитохром Р450.

• “суицидные субстраты”

• Эффект этих веществ можно рассматривать как токсический и как протективный: под их влиянием элиминируются молекулы цитохрома Р450, генерирующие реакционноспособные метаболиты.

Восстановление

• Восстанавливаются альдегиды, кетоны и карбоновые кислоты.

• Ароматические соединения, содержащие нитрогруппу, подвергаются в анаэробных условиях нитроредукции.

• Промежуточные продукты этой реакции – нитрозо-и гидроксиламиносоединения.

• В печени функционируют микросомальная и цитоплазматическая нитроредуктазы, в кишечнике - бактериальная нитро-редуктаза.

Гидролиз – необходим для биотрансформации ЛС, имеющих строение сложных эфиров и замещенных амидов.

• Реакции гидролиза протекают в цитозоле и ЭПР гепатоцитов и эпителия кишечника, а также в крови при участии эстераз и амидаз.

• При гидролизе молекулы ЛС распадаются на фрагменты, которые могут (чаще только один из фрагментов) проявлять фармакологическую активность.

• Применяют пролекарства, активируемые гидролазами.

• Блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II олмесартана медоксомил и азилсартана медоксомил в кишечнике гидролизуются с образованием соответственно олмесартана и азилсартана.

• Антикоагулянт непрямого действия дабигатрана этексилат при участии карбоксиэстераз плазмы и печени гидролизуется в активный дабигатран.