Общая фармакология изучает общие закономерности фармакокинетики и фармакодинамики.

Фармакокинетика — судьба ЛСв организме, механизмы их всасывания, распределения, биотрансформации (метаболизма) и экскреции.

Фармакодинамика — биологическое действие лекарственных средств, локализация и механизмы реализации фармакологических эффектов.

Фармакогенетика – исследует генетические особенности экспрессии конкретных ферментов биотрансформации, транспортеров и рецепторов ЛС.

Фармакогеномика – исследует целый геном, тысячи генов, экспрессия которых влияет на эффекты и судьбу ЛС.

Фармакокинетические параметры

• позволяют уточнить дозы,

• установить оптимальные пути введения,

• режим и длительность назначения ЛС.

Терапевтический лекарственный мониторинг (постоянный контроль) содержания ЛС в биологических средах позволяет осуществлять своевременную коррекцию фармакотерапии, что особенно важно у детей и пожилых больных, пациентов с заболеваниями печени и почек, при комбинированном применении ЛС, неясных причинах неэффективности или плохой переносимости лечения.

Эндобиотики – аналоги естественных метаболитов организма (препараты витаминов, гормонов, медиаторов, ферментов). Используют системы транспорта и метаболизма эндогенных прототипов.

Ксенобиотики – природные и синтетические чужеродные для организма соединения (большинство ЛС). Вступают в неспецифические реакции.

Всасывание лс

Всасывание – преодоление ЛС-ми липопротеиновой плазматической мембраны клеток и межклеточных щелей.

• В кишечнике барьер между внешней и внутренней средой организма состоит из одного слоя эпителия,

• При всасывании с поверхности кожи ЛС преодолевают неск. клеточных слоев.

Варианты трансмембранного транспорта:

• пассивную диффузию,

• простая диффузия

• фильтрация через поры

• активный транспорт

• пиноцитоз.

Пассивная диффузия

• происходит по градиенту концентрации ЛС

• из зоны с большей концентрацией в зону с меньшей концентрацией

• не требует затрат энергии макроэргов.

• Энергию для транспорта создает градиент концентрации.

Простая диффузия

• ЛС растворяются в липидном бислое мембран.

• Растворимостью в липидах независимо от условий среды обладают – ингаляционные наркозные средства, этанол.

• Большинство ЛС – слабые кислоты или слабые основания; образуют растворимые в липидах нейтральные молекулы и ионы.

• Степень диссоциации зависит от физико-химических свойств ЛС и водородного показателя (pH) среды, из которой происходит всасывание.

рКа – водородный показатель среды, при котором половина молекул нейтральна, а другая половина диссоциирована на ионы.

* У слабой кислоты с pKa1=4,4 содержание нейтральных молекул в желудочном соке (pH 1,4) в 1000 раз больше, чем в плазме (pH 7,4), и наоборот: кол-во ионов в 1000 раз больше в плазме, чем в желудочном соке.

У слабого основания с таким же pKa соотношение нейтральных молекул и ионов составляет в плазме 1000:1, в желудочном соке - 1:1000.

• Условия всасывания ЛС – слабых кислот и оснований различные.

• Антиагрегант ацетилсалициловая кислота имеет pKa=3,6. В кислой среде желудочного сока она присутствует в виде растворимых в липидах нейтральных молекул, в щелочной среде кишечника (pH 6,8-7,2) - в виде ионов.

• В плазме при рН 7,4 ацетилсалициловая кислота находится в ионизированной форме, поэтому плохо проникает в ткани.

ЛС группы слабых кислот:

• Противосудорожные средства – фенобарбитал, фенитоин;

• Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) – фенилбутазон, индометацин, диклофенак;

• Мочегонное средство – фуросемид;

• Антикоагулянты непрямого действия;

• Сахароснижающие средства – глибенкламид;

• Сульфаниламиды;

• Антибиотики – пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины.

Представители слабых оснований

• Алкалоиды (морфин, кодеин, папаверин, кофеин, атропин)

• Синтетические азотсодержащие средства (лидокаин, пропранолол, дифенгидрамин, хлорохин).

При отравлении производными барбитуровой кислоты в раствор для форсированного диуреза добавляют натрия гидрокарбонат – он создает в первичной моче щелочную среду, в которой ускоряется диссоциация барбитуратов на ионы, не способные к реабсорбции в почечных канальцах.

При отравлении морфином и нек. другими алкалоидами, введенными парентерально, промывают желудок растворами слабых кислот (уксусной или лимонной), т.к. ок. 10% молекул алкалоидов простой диффузией по градиенту концентрации проникают из крови в просвет желудка, где в кислой среде диссоциируют на ионы (могут поступать в кишечник и вновь образовывать нейтральные молекулы).

• Промывание желудка направлено на повышение диссоциации и удаление молекул алкалоидов.

Липофильные и гидрофильные свойства нейтральных молекул ЛС зависят от присутствия в их структуре полярных групп – Полярные ЛС плохо растворяются в липидах и менее способны к всасыванию простой диффузией.

Фильтрация – ЛС фильтруются с током воды через поры клеточной мембраны под действием гидростатического и осмотического давления.

Фильтрация возможна для нейтральных молекул с массой не более 100-200 Да (глюкоза). Это обусловлено размером пор (0,35-0,4 нм) и присутствием в них фиксированных зарядов.

Активный транспорт — ЛС преодолевают клеточную мембрану активным транспортом против градиента концентрации с затратой энергии макроэргов и участием белков-транспортеров.

• Активным транспортом переносятся эндобиотики – аналоги метаболитов организма, использующие естественные системы переноса.

• йод поступает в фолликулы щитовидной железы против пятидесятикратного градиента концентрации

• ЛС могут связываться с белками-транспортерами и нарушать функции ферментов активного транспорта

• Сердечные гликозиды блокируют мембранную Na+,К+-зависимую АТФазу

Пиноцитоз – происходит инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли. Эта вакуоль мигрирует к противоположной мембране.

• всасываются полипептиды и другие высокомолекулярные соединения (витамин В12 в комплексе с гликопротеином – внутренним фактором Касла).

Биодоступность ЛС – часть дозы лекарственного средства, поступающая с определенной скоростью в кровь и биофазу циторецепторов. Вариабельна при приеме ЛС внутрь.

Зависит от :

• растворимости лекарственного средства в липидах,

• лекарственной формы

• технологии ее изготовления,

• пути введения,

• интенсивности кровотока,

• площади всасывающей поверхности (наиб. – альвеолы легких и СО кишечника),

• проницаемости эпителия.

• При в-ни через эндотелий, базальную мембрану и по широким межклеточным порам сосудов – биодоступность достигает 100%.утривенной инъекции ЛС транспортируются в ткани. При других путях введения она меньше.

• В случае приема ЛС внутрь большое значение для биодоступности имеют лекарственная форма, присутствие пищи, состояние пищеварительного тракта и ССС, интенсивность метаболизма в СО кишечника и печени.

Факторы, определяющие биодоступность у детей:

• Нейтральная р-я желудочного сока у новорожденных;

• Нерегулярная эвакуаторная д-ть желудка в течение первый 6-ти месяцев;

• Сниженная микробная обсемененность кишечника;

• Повышена активность β-глюкуронидазы бактерий кишечника;

• Уменьшены синтез и выделение желчных к-т, что нарушает всасывание жирорастворимых ЛС.

После всасывания в кровь или непосредственного введения в кровоток ЛС распределяются в водной фазе организма (плазму, внеклеточную и внутриклеточную жидкости).

• У детей содержание в организме воды больше, чем у взрослых, поэтому больше объем распределения некоторых ЛС, например сердечного гликозида дигоксина, антибиотиков группы аминогликозидов. Эти ЛС назначают детям в относительно большей дозе (в расчете на 1 кг массы тела), чем взрослым.

• В пожилом возрасте количество воды снижается на 10-15%. При патологической дегидратации объем распределения ЛС уменьшается, что ведет к увеличению их концентрации и усилению фармакологических эффектов.

При внутривенном введении наибольшая концентрация ЛС вначале создается в органах с обильным кровоснабжением: сердце, печени, почках, легких, эндокринных железах.

• Спустя 6-10 мин лекарства перераспределяются в органы с менее интенсивным кровоснабжением - скелетные мышцы и жировую ткань.

При внутримышечном, подкожном введении и приеме внутрь процессы всасывания и распределения происходят параллельно.

• Для описания распределения ЛС в организме используют двухкамерную фармакокинетическую модель (условное разделение):

• Центральная камера – плазма и органы с обильным кровоснабжением;

• Периферическая – мышцы, кожа и жировые депо.

Объем распределения (ОР) – это объем жидких сред организма, в которых могла бы раствориться вся введенная доза ЛС, чтобы создать концентрацию, равную концентрации в крови.

ОР = ТД/конц.ЛС в крови