Органические производные селена
Первые селенорганические соединения (алкилселенолы, селениды и диселениды) были получены ещё в XIX веке, но неприятный запах, токсичность и нестабильность этих веществ долгое время препятствовали проведению исследований по их практическому применению в органическом синтезе и в качестве биологически активных соединений.
В химических свойствах селена и серы есть много общего. У селена, как и у серы, пять степеней окисления: −2, 0, +2, +4 и +6. Селенолы подобно тиолам получают по реакции элементного селена с металлорганическими соединениями, селенолы, как и тиолы, легко окисляются с образованием диселенидов; сульфоксидам соответствуют селеноксиды, а сульфеновым и сульфиновым кислотам соответствуют селениновые и селеноновые кислоты и т.д. Поэтому описание таких превращений на селенорганических соединениях не представляет особого интереса.
Однако у селенорганических соединений есть своя специфика. В общем случае соединения селена более нуклеофильны и имеют более высокую кислотность (для С6Н5SеН pKa = 5.9), чем соответствующие соединения серы. Ещё одна особенность обусловлена невысокой прочностью связи селена с углеродом — селен образует более длинную и более слабую связь с атомом углерода (234 кДж/моль для связи Se-C и 272 кДж/моль для связи S-С).
Селениды (R-Se-R) и диселениды (R-Se-Se-R) представляют собой самые стабильные органические производные селена. Связь между атомами селена в диселенидах может разрываться действием восстановителей и окислителей с образованием при этом электрофильных или нуклеофильных интермедиатов, а радиационное воздействие приводит к гомолитическому разрыву связей между атомами селена с образованием селенцентрированных радикалов.
Нуклеофильные реагенты представлены селенолами с функциональными группами -SeH и их анионами, образующимися в присутствии оснований.
Образующиеся из диселенидов и галогенов арильные и алкильные селенилгалогениды, например RSeCl, представляют собой электрофильные реагенты, используемые в органическом синтезе. Определённый синтетический интерес представляют и селенорганические соединения с окисленными атомами селена — аналоги сульфоксидов селеноксиды (R2SeO) и аналоги сульфонов селеноны (R2SeO2).
Лабильность связи углерода с селеном демонстрируется реакцией окисления аллильной СН-связи диоксидом селена. Она протекает с промежуточным образованием CSe-связи и с последующей перегруппировкой с её разрывом:
Так же можно переводить в аллильные спирты соединения с эпоксидными группами. Для этого используют уже реагенты с нуклеофильными атомами селена. Для этого, например, восстанавливают дифенилдиселенид боргидридом натрия в спирте:
Полученное соединение представляет собой комплекс фенилселенида натрия с триэтилборатом. Фенилселенид натрия реагирует с эпоксидной группой с раскрытием цикла. После этого атом селена окисляют пероксидом водорода, а образующийся селеноксид в мягких условиях разлагается с образованием двойной связи:
В ещё одном способе образования двойной связи в качестве исходного селенорганического соединения используется образующийся при хлорировании дифенилдиселенида селенилхлорид. Действием бензолселенилхлорида на кетон замещают один из активированных карбонильной группой атомов водорода. Полученный дизамещенный селенид окисляют пероксидом водорода, а образовавшийся селеноксид аналогично предыдущему отщепляет элементоорганический структурный элемент региоспецифично по схеме цис-элиминирования:
С участием селенорганических соединений с высоким выходом регио- и стереоспецифично протекают многие реакции, сопровождающиеся образованием новых СС-связей. Эти и другие особенности химии селенорганических соединений послужили основанием для интенсивного изучения синтетических возможностей, которые представляют соединения с Se-С-связями (см., например, Organoselenium Chemistry: Modern Developments in Organic Chemistry, Ed. Thomas Wirth, Springer Vrl., 2000).
Селен в течение многих лет рассматривался только как элемент, все соединения которого имеют неприятный запах и токсичны. Избыточное поступление селена в организм человека действительно приводит к нарушению обменных процессов, при этом более всего нарушается биосинтез белков. Соединения селена вызывают анемию, поражение центральной нервной системы, тканей печени. В местностях, где почва содержит аномально большое количество селена, у животных наблюдается «щелочная болезнь» — выпадение шерсти, деформации и размягчение рогов и копыт, симптомы анемии. Повышенное содержание селена в продуктах питания приводит к разрушению эмали зубов, хроническим артритам и желудочно-кишечным расстройствам.
Однако уже в 50‑е годы прошлого века было показано, что селен является обязательным микроэлементом. Его поступление в организм в определенных достаточно узких пределах концентраций защищает экспериментальных животных от некротического перерождения печени, а недостаточное поступление селена в организм человека лежит в основе нейродегенеративных заболеваний, болезни Кешана (кардиомиопатия) и Кашина-Бека (остеохондропатия). Дефицит по селену проявляется в утомляемости, ослаблении иммунитета, мышечной дистрофии. Показано, что селенсодержащие ферменты участвуют в реакциях иодирования при образовании гормонов щитовидной железы. Важно также, что дефицит по селену связан с повышенным риском появления злокачественных новообразований. При этом надо принимать во внимание, что оптимальное количество поступающего в организм человека селена составляет около 100 мкг/день, при этом в мультивитаминные составы его включают в количестве до 70 мкг в дневной дозе. Показано, что избыточное поступление селена в количествах более 400 мкг/день приводит к потере волос и нарушению структуры ногтей, а в количествах более 2400 мкг/день проявляется эффект хронической токсичности. Известно также, что неорганические соединения селена значительно превосходят по токсичности его органические производные, так, например, для селенистого ангидрида ПДК составляет 0,1 мг/м3.
Растения синтезируют селенсодержащие аминокислоты из селенсодержащих минеральных компонент почвы, включающихся в метаболизм вместе с сульфитами и сульфатами. Основным источником поступающего в организм человека и животных селена являются продукты растительного происхождения (чеснок, бразильский орех), но его много и в таких субпродуктах, как почки и печень.
В организме человека селен присутствует в основном в виде трёх аминокислот: селеноцистеина (её считают 21-й белковой аминокислотой), селенометионина и Sе-метилселеноцистеина. В 1973 г. был выделен первый фермент с атомом селена в активном центре — глютатионпероксидаза, участвующая в нейтрализации активных форм кислорода. Селеноцистеин входит также в состав, дегидрогеназ, глицинредуктазы, тиоредоксинредуктазы. Связанный с селеном антиоксидантный эффект существенно усиливается витамином Е, что предполагает синергизм их действия. Благоприятствует активности глутатионпероксидазы и витамин С за счет повышения кишечной адсорбции микроэлемента.
Исключительное значение имеет открытие селенсодержащего белка, находящегося в мембранах клеток печени, почек, щитовидной железы. Этот фермент иодтиронин-5-деиодиназа катализирует отщепление иода от тироксина с образованием основного гормона щитовидной железы — трииодтиронина. Описанный эффект его действия свидетельствует о тесных взаимоотношениях между двумя микроэлементами: иодом и селеном, о возможности развития патологических состояний щитовидной железы при дефиците не только иода, но и селена. Учитывая фундаментальную роль щитовидной железы в регуляции обмена веществ, значение этого открытия трудно переоценить.
Полученные в ходе синтетических исследований селенорганических соединений вещества проявляют интересные виды биологической активности. В частности, они могут быть гербицидами, фунгицидами и бактерицидами. Противораковая активность была обнаружена у 4‑метоксибензолселенола:
Ещё более эффективным противораковым средством оказался селеновый аналог роданидов 1,4‑бис(селеноцианатометил)бензол:
Получены и другие селенорганические соединения с противораковыми свойствами и с другими видами фармакологической активности.
Хорошие профилактические свойства показывает октагидро-9- фенилселеноксантен (селексен, БАД Селен Актив, Селен Пролонг):
Противоопухолевым средством может оказаться дифенацилселенид (диацетофенонилселенид). Его липофильность позволяет ему легко проходить чрез клеточные мембраны. В организме он разлагается по восстановительной схеме на ацетофенон и селеноводород.
Одним из самых интересных селенорганических соединений оказался эбселен (2-фенил-1,2-бензизоселеназол-3(2H)-он):
Известно несколько способов получения эбселена. Впервые он был получен из бензанилида. На первой стадии действием диизопропиламида лития (LDA) бензанилид переводят в N-литиевое производное:
Затем прибавляют бутиллитий, который избирательно замещает в этом соединении атом водорода в орто-положении к карбонильной группе, и обрабатывают полученное литийорганическое соединение элементным селеном:
Действие дибромида меди на полученный селенид приводит к циклизации с образованием эбселена:
Ещё один способ получения эбселена представлен катализируемой иодидом меди реакцией 2‑бром(иод)бензоиланилина с элементным селеном в присутствии карбоната калия при температуре около 110 °С в диметилформамиде:
Интересно, что при получении замещённых аналогов эбселена выход в этой реакции в зависимости от природы заместителей в ароматических остатках может достигать 96 %.
Многие биохимические процессы в организме человека протекают с использованием дегидрогеназ, супероксиддисмутазы, глютатионпероксидазы и других ферментов в качестве антиоксидантных систем для предотвращения оксидативного стресса. Любые функциональные изменения в этих ферментах могут приводить к онкологическим заболеваниям и к воспалениям. В метаболизме с участием кислорода образуются его активные формы - супероксидный анионрадикал и пероксидный анион, реагирующие с биомолекулами. Супероксиддисмутаза катализирует диспропорционирование супероксида на кислород и пероксид, а в присутствии каталазы пероксид диспропорционирует с образованием кислорода и воды. Другой путь нейтрализации пероксида представлен его восстанавлением глютатионпероксидазой в митохондриях или в цитозоле.
Глютатионпероксидаза включает четыре идентичных белковых субъединицы, каждая из которых содержит в активном центре один атом селена. Известны по крайней мере четыре типа близких по строению глютатионпероксидаз: а) цитозольная, б) желудочнокишечная, в) плазматическая и г) фосфолипидная глютатионпероксидазы. Представленный на схеме механизм действия глютатионпероксидаз включает взаимодействие селенольной формы фермента ЕSeH с органическим гидропероксидом ROOH или пероксидом водорода с образованием окисленной формы фермента ЕSеОH, её взаимодействие с глютатионом (GSH) с образованием воды и глютатионилглютатионпероксидазы (ЕSeSG) и восстановление активной формы фермента ЕSeH в реакции ЕSeSG с глютатионом с его превращением в дегидроглютатион (GSSG):
В соответствии с этим при посредничестве глютатинопероксидазы гидропероксид водорода превращается в воду, органический гидропероксид в гидроксидное соединение, а две молекулы глютатиона превращаются в дегидроглютатион. Фермент защищает клетки от пероксида водорода, гидропероксидов ненасыщенных и полиненасыщенных жирных кислот, холестерина и других продуктов перекисного окисления липидов, обладающих сильным повреждающим действием на биомембраны и биологически активные молекулы. Таким образом, селен защищает организм от накопления продуктов пероксидного окисления биомолекул, нормализует состояние ядер, предупреждает повреждение их хромосом, стимулирует функции рибосом, а, следовательно, и синтез белка.
Соединения селена участвуют в регуляции синтеза нуклеиновых кислот и белков, снижают концентрацию липидов и глюкозы в крови, нейтральных жиров в печени при одновременном накоплении макроэргических участников метаболизма. Антисклеротический эффект эндогенных селенорганических соединений связан с его влиянием на обменные процессы с участием метионина. Отмечено их влияние и на активность других ферментных систем.
Синтетическое соединение эбселен уже используется в качестве лекарственного средства. В организме человека он выполняет функции глютатионпероксидазы, нейтрализуя вместе с глютатионом пероксидные соединения в соответствии со схемой:
Пока в качестве антиоксидантов и средств для профилактики онкологических заболеваний используются только селексен и эбселен, но синтез новых селенорганических соединений может привести к получению ещё более активных веществ с цитостатическими свойствами и с другими видами фармакологической активности.