Механизмы противоопухолевой защиты и механизмы избегания опухолью иммунного ответа
Основным механизмом противоопухолевой защиты является клеточный иммунитет, хотя в ряде случаев ответ на опухоль сопровождается активацией гуморального иммунитета и продукцией антител. Кроме того, в организме срабатывает ряд неиммунных механизмов защиты от опухоли.
Ключевые клетки, обеспечивающие противоопухолевый иммунитет:
1. Цитотоксические T лимфоциты (CD8+) – оказывают прямой цитотоксический эффект, продуцируют ФНО, интерферон и пр.
2. Натуральные киллеры (NK) – лимфоциты способные разрушать опухоль без участия антиген презентирующих клеток и независимо от специфики антигена (неселективно) При активации эти клетки продуцируют ИЛ-2 и ИЛ-15. Кроме того NK могут лизировать опухолевые клетки
3. Макрофаги: Активированные макрофаги М1 типа способны оказывать противоопухолевый эффект за счет кооперации с Т-лимфоцитами и NK. Кроме того, макрофаги продуцируют ФНО, оказывающий цитотоксический эффект на опухоли. Но в ряде случаев вокруг опухоли формируется особое микроокружение, где активные М1 макрофаги трансформируются в М2-фенотип, стимулирующий пролиферацию клеток.
МЕХАНИЗМЫ ИЗБЕГАНИЯ ОПУХОЛЬЮ ИММУННОГО ОТВЕТА
В большинстве случаев развитие злокачественных опухолей сопровождается иммуносупрессией. Кроме того опухолевые клетки могут «маскироваться» от иммунных клеток, избегая ответа иммунной системы организма. Это связано с:
1. Селективным ростом антиген-негативных клонов опухолевых клеток
2. Утратой экспрессии молекул MHC, в результате чего такие клетки не могут распознаваться Т-лимфоцитами. Но их могут узнавать и уничтожать NK
3. Иммуносупрессией. Например, клетки крупных опухолей могут продуцировать TGF-β или аденозин, оказывающие противовоспалительное действие, или активировать T-регуляторные клетки, супрессирующие иммунный ответ.
4. Маскировкой антигенов – за счет молекул гликокаликса (мукополисахаридов).
Включения апоптоза цитотоксических лимфоцитов за счет экспрессии опухолевыми клетками FasL. Этот лиганд связывается с Fas-рецепторами на поверхности Т-лимфоцитов, активируя домен смерти.
Клинические проявления опухолей
Не только организм борется против опухоли, но и опухоль оказывает влияние на организм пациента. Эффект опухоли на организм пациента зависит от ряда факторов
1) Локализации и размеров, определяющих изменение окружающих тканей/органов
2) Функциональная активность – важна для опухолей органов эндокринной и репродуктивной системы, сопровождающихся продукцией гормонов и развитием паранеопластических синдромов
Клинически опухоли могут проявляться:
1) Локальными изменениями - новообразованиями
2) кровоточивостью и хроническими инфекционными процессами, включая инфицирование самих опухолей,
3) симптомами, связанными с разрывами и инфарктами опухолей
4) кахексией и интоксикацией.
5) анемией
6) формированием метастазов при злокачественных опухолях
Кахексия
Пациенты со злокачественными опухолями как правило страдают от прогрессирующей потери веса, слабости, анорексии, анемии. Все эти проявления относится к кахексии. Помимо нарушения метаболизма и накопления катаболитов, продуцируемых опухолевыми клетками, в патогенезе кахексии важную роль играют:
1) Цитокины. Основным механизмом развития кахексии является повышения уровня ФНО, основным источником которого являются макрофаги. Вклад в развитие кахексии вносят и другие цитокины, повышение которых отражает ответ иммунной системы организма на опухолевый рост. К ним относятся ИЛ-1, ИНФ-γ и лейкемия-ингибирующий фактор.
2) Ферменты. Развитие опухолей сопровождается мощным освобождением ферментов, включая ферменты протеолиза. Кроме того повышается уровень липолиза. Вместе это ведет к потере мышечной массы и подкожной жировой клетчатки.
3) Химиотерапия, одним из побочных эффектов которой является снижение активности анаболических процессов.
Паранеопластические синдромы
Развитие опухоли сопровождается появлением комплекса симптомов, которые отнесли к понятию паранеоплатические синдромы, они наблюдаются у 10% пациентов со злокачественными опухолями. Несмотря на относительно невысокую частоту регистрации, диагностика паранеопластических синдромов важно, поскольку
- они могут быть ранними проявлениями злокачественного опухолевого роста
- вызывают значительные нарушения деятельности пациентов и могут быть причиной летального исхода
- могут воспроизводить картину метастазов, что важно для выбора лечебной тактики
- могут использоваться для прогнозирования течения и исхода опухолевого процесса.