- •Этиология опухолей
- •1. Канцерогены химической природы
- •2. Радиация
- •Доброкачественные и злокачественные опухоли
- •Супрессоры клеточной пролиферации
- •Супрессоры клеточной пролиферации
- •Неограниченный пролиферативный потенциал
- •Поддержание и стимуляция ангиогенеза.
- •2. Лимфогенный путь
- •3. Гематогенный путь
- •Механизмы противоопухолевой защиты и механизмы избегания опухолью иммунного ответа
- •Клинические проявления опухолей
- •Классификация и проявления паранеопластических синдромов
- •Наиболее широко используемые онкомаркеры
Супрессоры клеточной пролиферации
Действие различных факторов роста и запуск разных сигнальных систем в конечном итоге определяет вовлечение клетки в клеточный цикл. Его ключевыми регуляторами являются циклины и циклин-зависимые киназы. Дизрегуляция клеточного цикла является классическим проявлением опухолевых клеток.
Нормальное прохождение клеточного цикла включает последовательное участие циклинов и циклин-зависимых киназ (CDKs), которые вместе формируют активный функциональный комплекс, обеспечивающий последовательное прохождение клеткой всех периодов клеточного цикла.
2. Нечувствительность к ингибиторам клеточной пролиферации. Как правило, опухолевая трансформации сопровождается утратой экспрессии рецепторов к паракринным ингиибторам тканевого роста (например, к трансформирующему фактору роста, ингибирующему пролиферацию) или внутрклеточных ингибиторов пролиферации. К последним относятся ингибиторы циклин-зависимых киназ.
Супрессоры клеточной пролиферации
Внутри-клеточная локализация |
Ген |
Функция |
Опухоли, ассоциированные с приобретенными мутациями генов |
Опухоли ассоциированные в врожденными мутациями генов |
Плазмалемма |
Рецептор TGF-β |
Ингибитор пролиферации |
Карцинома толстой кишки |
- |
E-кадгерин |
Клеточная адгезия |
Карцинома желудка |
Семейный рак желудка |
|
Подмемранный слой плазмалеммы |
NF1 |
Угнетение трансдукции RAS сигнала и ингибитора клеточного цикла p21 |
Нейробластома |
Нейрофиброматоз 1 типа, саркома |
Цитоскелет |
NF2 |
Стабильность цитоскелета |
Шванномы, менингиомы |
Нейрофиброматоз 2 типа, шванномы, менингиомы |
Цитоплазма |
APC/β-катенин |
Ингибирует трансдукция сигналов |
Карциномы желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, меланома |
Семейный аденоматозный полипоз толстой кишки, рак прямой кишки |
PTEN |
Передача сигнала PI3 киназы |
Рак эндометрия и простаты |
Синдром Коудена |
|
SMAD2 и SMAD4 |
Передача сигнала TGF-β |
Опухоли толстой кишки и поджелудочной железы |
- |
|
Ядро |
RB1 |
Регулятор клеточного цикла |
Ретинобластома, остеосаркома, карцинома молочной железы, толстой кишки, легких |
Ретинобластомы, остеосаркомы |
p53 |
Вызывает остановку клеточного цикла, запуск апоптоза |
Большинство злокачественных опухолей |
Синдром Ли-Фраумен, множественные карциномы и саркомы |
|
WT1 |
Ядерная транскрипция |
Опухоль Вильямса |
Опухоль Вильямса |
|
P16/INK4a |
Ингибитор циклин-зависимых киназ |
Рак поджелудочной железы, легких, молочной железы |
Злокачественная меланома |
|
BRCA1 and BRCA2 |
Репарация ДНК |
- |
Карцинома молочной железы и яичников |
3. Избегание (угнетение) апоптоза. Опухолевые клетки резистентны к программируемой гибели, что связано с инактивацией или мутациями ключевого регулятора апоптоза – р53 (и других проапоптогенов).
Считается, что p53 является «за щитником» генома, гарантом поддержания его интактности. Ген p53 расположен на 17 хромосоме (17p13.1) и является мишенью мутаций при большинстве опухолей человека. Значимость мутаций р53 определяется его ролью в регуляции пролиферации, жизни и гибели клетки. Включение гена p53 происходит при клеточном стрессе (включая повреждение ДНК), укорочении теломер и гипоксии.
Запуск неоплазии при мутации p53связан с нарушением 3 ключевых процессов: временная остановка клеточного цикла, длительная остановка клеточного цикла, запуск программы клеточной гибели (апоптоза).