Рис.8. Схема нерасхождения хромосом в мейозе.

Контрольно-обучающие вопросы

1.Перечислите виды изменчивости наследственного материала.

2.Какие мутации выделяют в зависимости от их влияния на организм?

3.Что относится к мутациям со сдвигом рамки считывания?

4.Перечислите возможные последствия изменений нуклеотидной последовательности ДНК.

5.Как подразделяются генные мутации в зависимости от их патогенетического эффекта?

6.Какие мутации относятся к сбалансированным структурным перестройкам?

7.Что такое транслокация?

8.Какие виды хромосомных аномалий не встречаются у живорожденных?

9.Опишите механизм возникновения анеуплоидий.

10. .Дайте определение термина «хромосомный мозаицизм».

Хромосомные болезни

Хромосомные болезни - большая группа клинически многообразных состояний, характеризующихся МВПР, этиология которых связана с количественными или структурными изменениями кариотипа.

В настоящее время у человека известно более 700 заболеваний, вызванных изменением числа или структуры хромосом. Около 25 % синдромов приходится на аутосомные трисомии, 35 % - патология половых хромосом и

40 % - структурные перестройки (наиболее часто встречаются транслокации

иделеции). Хромосомные болезни составляют 1% педиатрической патологии

иявляются причиной смертности в детском возрасте в 2,5% случаев.

Все хромосомные болезни подразделяют на две большие группы:

аномалии аутосом (аутосомные синдромы) и аномалии половых хромосом

(гоносомные синдромы).

Взависимости от типа мутации классифицируют на синдромы, связанные

счисловыми или структурными аномалиями в системе аутосом или половых хромосом.

Взависимости от типа клеток, в которых возникла мутация выделяют

гаметические мутации, приводящие к полным формам хромосомных болезней, у таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию; и соматические мутации, возникшие в зиготе или на ранних стадиях дробления, при этом развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более). Такие формы хромосомных болезней называются мозаичными.

Мутация может возникнуть заново в гаметах здоровых родителей

(мутация de novo, спорадические случаи). Реже родители уже имели такую аномалию (наследуемые или семейные формы). Большая часть наследуемых случаев хромосомных болезней связана с наличием у здоровых родителей робертсоновских транслокаций, сбалансированных реципрокных транслокаций и инверсий. В этих случаях хромосомные аномалии возникают в связи со сложными перестройками хромосом в процессе мейоза

(конъюгация, кроссинговер). Например, у индивидов с синдромом Дауна и трипло-Х образуются гаметы двух типов - нормальные и дисомные. Такое происхождение дисомных гамет - следствие вторичного нерасхождения, т.е.

нерасхождения хромосом у индивида с трисомией.

Общая характеристика хромосомных болезней:

●для хромосомных болезней типично вовлечение более чем одного гена;

●патология прослеживается, как правило, в пределах одного поколения

(преимущественно мутации de novo);

●не следуют менделевским законам наследования;

●множественность поражения: черепно-лицевые дизморфии, врожденные пороки развития внутренних органов и частей тела, задержка физического и психического развития;

●общность клинической картины при разных хромосомных наблюдениях.

Фенотипические проявления хромосомных мутаций зависят от

следующих главных факторов:

●особенностей вовлеченной в аномалию хромосомы (специфический набор генов);

●типа аномалии (трисомия, моносомия, полная, частичная);

●размера недостающего (при частичной моносомии) или избыточного (при частичной трисомии) генетического материала;

●степени мозаичности организма по аберрантным клеткам;

●генотипа организма;

●условий среды.

8.1.Патогенез хромосомных болезней

Несмотря на хорошую изученность клиники и цитогенетики хромосомных болезней, ключевое звено в их развитии еще не выявлено. В

основе данной патологии лежит несбалансированность генотипа и нарушение общего генного баланса. Систематизация данных о механизмах нарушений позволило выделить ряд генетических эффектов:

● специфические генетические эффекты - связаны с изменением числа

структурных генов, «эффект дозы гена» (при с.Дауна ↑активности

супероксиддисмутазы);

●полуспецифические генетические эффекты - изменение числа повторяющихся генов (гены рРНК, тРНК, гистонов, рибосомных белков) - в

норме они контролируют ключевые этапы метаболизма клетки, процессов деления, межклеточных взаимодействий;

●неспецифические генетические эффекты - связаны с изменением содержания гетерохроматина в клетке (играет важную роль в клеточных делениях и клеточном росте).

Для хромосомных болезней характерен выраженный клинический полиморфизм – от летального эффекта до незначительных отклонений в развитии.

8.2. Аутосомные синдромы

Частота аутосомных синдромов составляет 0,7% в популяции, на долю спонтанных абортов в I триместре приходистя 50%, во II-ом триместре -

30%, мертворождений - 5% случаев аномалий аутосом.

Несбалансированные мутации в системе аутосом всегда приводят к тяжелым нарушениям в организме человека. Их делят на сублетальные и летальные мутации, они зависят от морфогенетической значимости хромосом. Сублетальные мутации приводят к элиминации большинства эмбрионов в I, II триместре беременности, меньшая часть – к

мертворожденнию, еще реже к появлению живорожденных детей с тяжелыми расстройствами органов и систем. К данной группе относятся все частичные моносомии и трисомии аутосом, полные трисомии – 21, 13, 18, 8,

9, 22. Для них характерна клиническая триада:

-множественные врожденные пороки развития,

-множественные малые аномалии развития,

-грубая задержка психоречевого и статико-моторного развития.

Убольных с большинством аутосомных синдромов отмечается низкая продолжительность жизни. Типична ранняя диагностика болезней. Для