Среди трехфазных методов наиболее интересны липидмембранные аппараты. В аппаратах этого типа лекарственное вещество диффундирует из искусственного желудочного (рН 1,5) или кишечного сока (рН 7,6) через искусственную липидную мембрану (липидный барьер) в искусственную плазму, сыворотку крови с рН 7,4 (прибор Resоmat-II ).

Рис. 3.6. Прибор Resоmat-II.

Всвязи с тем, что перенос лекарственных веществ через масляный слой (липиды) происходит медленно,

вкачестве моделей липидного барьера используют некоторые неполярные жидкости (хлороформ, пентан, гексан, толуол, бензол и др.)

Ваппарате Resоmat-II (рис.3.6) (с жидкой липидной мембраной) таким образом две водные фазы (искусственный сок и сыворотка крови) разделяются друг от друга через органическую жидкость. При этом интенсивность переноса вещества определяется коэффициентом распределения вещества в системе

50

липид-раствор лекарственного вещества в искусственном желудочном или кишечном соке.

Фирма "САРТОРИУС" выпускает установку, включающую две модели, которые позволяют изучать скорость растворения и скорость всасывания лекарственных веществ и устанавливать зависимость скорости всасывания от свойств растворимости твердого лекарственного вещества в желудочнокишечном тракте.

Моделью этой установки по определению растворимости (или камера растворения) обеспечивает проведение исследований в условиях, которые близко моделируют условия желудочно-кишечного тракта. Чтобы смоделировать прохождение вещества из желудка в кишечник, искусственный желудочный сок (рH 1,2), находящийся в камере растворения, через 30 мин превращают в искусственный кишечный сок (рН

6,5).

Соответствующим образом рН искусственного кишечного сока в камере можно непрерывно изменять в течение эксперимента. Во время испытания камера растворения (ее емкость 100 мл) вращается вокруг горизонтальной оси, имитируя, таким образом, перистальтическое движение кишечника и желудка. По мере растворения лекарственного вещества определенный объем содержимого камеры (1-2 мл)через промежутки времени автоматически подается на фильтр. Идентичный объем соответствующего буфера(искусственного желудочного или кишечного соков) вытекает из камеры наполнения в камеру растворения, где объем

51

жидкости во время испытания остается постоянным

(100 мл).

Вторая модель всасывания установки "САРТОРИУС" состоит из диффузионной камеры с двумя отсеками, разделенными посредством особого липидного барьера. В один из отсеков помещается искусственный желудочный сок или кишечный, в которых растворено испытуемое вещество, а в другой 100 мл искусственной плазмы (рН 7,4). Как в Resomat II, барьер липида состоит из инертной основы (мембранный фильтр "САРТОРИУС), поры которой наполнены жидкой липидной фазой.

Важной чертой прибора "САРТОРИУС" является то, что барьер липида проницаем к "пассивно" передаваемым лекарственным веществам (аналогично проницаемости желудочных и кишечных стенок). В ходе диффузии лекарственного вещества в искусственную плазму определяют константу скорости диффузии, которая является пропорциональной соответствующей константе скорости всасывания.

Полуавтоматический принцип действия прибора "САРТОРИУС" позволяет использовать его для контроля качества лекарств. Он может быть полезным при разработке технологии твердых лекарственных форм (таблетки, гранулы, порошки, суспензии), так как обеспечивает информацией о том, как изменяется скорость высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы в зависимости от фармацевтических факторов и как это влияет на скорость всасывания.

52

Интересны динамические методы с циркулирующей жидкостью, которые являются принципиально новыми. При динамических методах липид проходит в виде мелких капель через водную фазу, представляющую искусственную желудочную среду, затем через нейтральную водную фазу, соответствующую сыворотке крови, жидкостные фазы (липид-водные фазы) при этом соприкасаются на большой поверхности и поэтому при этих методах наблюдается очень быстрый транспорт веществ из одной системы (водной) в другую (липид).

Наиболее простым и широко распространенным методом при определении интенсивности высвобождения (растворения) является диализный метод. В качестве диализной мембраны используют пленку из полимерных материалов различной природы - этилцеллюлозы, силиконового каучука, полиамидных смол, полидиметилсилоксана и др.

Аппаратурное оформление метода представлено прибором, предложенным Мuhlemann u Neuenschwander и несколько модифицированным Krowczynski. Описание прибора приведено в учебнике И.А. Муравьева, 1980,ч.1, с 296.

Прибор состоит из стеклянной трубки длиною 15 см, сечением 10см2, на одном конце которой закреплена целлофановая мембрана. Трубка с мембраной погружена (на глубину 2-3 мм) в термостатируемый сосуд, содержащий 20-30 мл растворяющей среды. На целлофановую мембрану помещают лекарственную форму (суппозиторий, мазь) равномерным слоем. Через определенные промежутки времени, с момента начала диализа, проводят отбор

53

проб с помощью пипетки, в которых (пробах) анализируют количество высвободившегося вещества.

В качестве диализной мембраны используют также изолированный отрезок толстого кишечника крыс. Инкубированные отрезки толстого кишечника крыс сохраняют жизнеспособность, резорбционные и ферментативные свойства в течение двух часов. Изолированный отрезок с помещенной лекарственной формой погружают в раствор Рингер-Локка или др. физиологический раствор, в котором и проводят анализ выделившегося (всосавшегося) вещества.

Высвобождение лекарственного вещества из лекарственной формы зависит от природы и количества вспомогательных веществ, степени дисперсности вещества, от его растворимости, рН среды и др. факторов. Скорость и полнота высвобождения лекарственного вещества определяется величиной Квысв. Именно эта константа, предшествуя процессу всасывания, часто лимитирует его, особенно если лекарство находится в форме таблетки, капсулы, драже, спансулы, суспензии, порошка, суппозиториев и др. С увеличением Квысв, то есть c увеличением количества высвободившегося вещества из лекарственной формы в раствор, полнее будет проходить и дальнейший процесс всасывания.

Ингибирующее влияние на скорость растворения уже растворенного вещества можно устранить в приборах, в которых предусмотрено постоянное удаление из растворяющей среды вещества, перешедшего в раствор.

54