формы на всасывание трифтазина. При назначении вещества в суппозиториях восьми больным препарат уже через 15 мин обнаружен в крови, через 30 мин достиг максимальной концентрации. При назначении той же дозы вещества в форме таблеток вещество обнаруживается в крови через 30 мин. и затем концентрация его практически не возрастает.

Таблица 2.3. Фармакокинетика аскорбиновой кислоты в организме человека в зависимости от вида лекарственной формы и пути введения

Исследовано влияние лекарственной формы витамина С на уровень концентрации в крови:

ИНЪЕКЦИИ. Парентеральное введение аскорбиновой кислоты в дозе 100 мг/кг здоровым добровольцам способствует эффекту пролонгации действия этого вещества на протяжении 45-50 мин.

33

ПОРОШОК. При назначении аскорбиновой кислоты в виде кристаллического порошка per os, вещество всасывается очень медленно и уровень концентрации его в крови почти в 2,5 раза ниже, чем после парентерального введения раствора.

МИКРОКАПСУЛЫ. Пероральное введение аскорбиновой кислоты в форме микрокапсул практически не дает эффекта в связи с тем, что пленка этилцеллюлозы, нерастворимая в жидкостях желудка и кишечника, препятствует высвобождению витамина С из микрокапсул.

СУППОЗИТОРИИ. При введении аскорбиновой кислоты в форме суппозиториев концентрация вещества в крови приближается к значениям, полученным при введении инъекционного раствора. Однако при ректальном введении концентрация аскорбиновой кислоты в крови нарастает и снижается медленнее, чем при парентеральном введении.

В табл.2.4 представлены данные, иллюстрирующие существенное влияние вида лекарственной формы (желатиноректальные капсулы - ЖРК, суппозитории, таблетки) мефенамовой кислоты на фармакокинетику этого вещества в крови лабораторных животных (Головкин В.К. 1981).Как следует из результатов исследования ЖРК обеспечивает через 2 часа наиболее высокий уровень концентрации мефенамовой кислоты в биологической жидкости, в 2,6 раза превышающий таковой после перорального назначения таблеток. После назначения ЖРК высокий уровень противовоспалительного средства поддерживается в крови на протяжении 6 часов.

34

Иногда вид лекарственной формы предопределяет только скорость всасывания, не влияя существенно на концентрацию в биожидкостях и динамику выведения из организма. Так, в случае назначения эфедрина гидрохлорида в виде суппозиториев (доза 15 мг) веществo обнаруживается в моче у больных уже с 5-й минуты, а после назначения в порошке - на 20-й мин после введения.

Таблица 2.4. Влияние вида лекарственной формы и природы вспомогательного вещества на фармакокинетику мефенамовой кислоты (Головкин В.А.,1981)

35

Бутадион (доза100мг) после ректального введения

вформе суппозиториев обнаруживается в моче на 5-й мин, и только в интервале между 20и 30 мин после назначения его в форме порошка.

Полученные результаты биофармацевтических исследований имеют большое практическое значение: при необходимости быстрого воздействия эффедрина гидрохлорида или бутадиона эти вещества следует назначать в виде суппозиториев, а не в форме порошка, таблеток или драже.

Изучение роли лекарственной формы в фармакотерапии хронического алкоголизма в условиях клиники позволило уточнить тактику врачей. Так, для иллюстрации представляем результаты исследований, описанного в книге АжгихинаТенцовой (М., 1984): под наблюдением находились три группы больных хроническим алкоголизмом - по 10 человек в каждой группе.

Больным 1группы тетурам назначали в виде порошка, второй - в виде суппозиториев, третьей - в виде инъекций. После однократного приема тетурама

ввиде порошка вещество обнаруживается в крови через 2-4 часа, при введении его в виде суппозиториев - через 1-3 часа, в виде инъекций через 1/2- 2 часа. При

36

этом в указанные интервалы времени концентрация тетурама в крови различалась незначительно. Таким образом наиболее интенсивное всасывание тетурама имеет место в случае в/м инъекции, затем следуют суппозитории и затем порошки.

Интерес представляют результаты исследований влияния видов лекарственной формы тетурама в условиях курсового лечения хронического алкоголизма в клинике. При введении тетурама в форме суппозиториев обычно наступала более резко выраженная (по сравнению с группой больных, получавших тетурам в форме порошка) вегетативная реакция, с затруднением дыхания, гиперемией кожных покровов, чувством давления в области лба, учащением пульса, снижением кровяного давления. Отмечается полное отсутствие в группе больных, получавших тетурам в форме суппозиториев, какихлибо симптомов непереносимости.

При введении тетурама в виде инъекций, спустя 10-16 часов у больных наступала вегетативная реакция, сердцебиение, длившееся 3-5 часов.

Таким образом, результаты экспериментальных биофармацевтических экспериментов подтверждают определенное влияние вида лекарственной формы не только на быстроту, но и на уровень наступления эффекта лекарственного вещества.

37

ГЛАВА 3

ПАРАМЕТРЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ. МЕТОДЫ И УСТРОЙСТВА ДЛЯ

ЕЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ.

иколичественное определение действующих веществ, органолептические свойства) предлагает свои, специфические методы, позволяющие уже на первых этапах исследования исключить возможность выпуска терапевтически неадекватных лекарств. Важнейшим показателем, предлагаемым биофармацией, является

фармацевтическая доступность (или тест растворимости, согласно старой терминологии), выражающая в количественных величинах (параметрах) степень, в которой действующее вещество высвобождается (растворяется) из лекарственного препарата и скорость, с которой этот процесс происходит.

Фармацевтическая доступность (ФД) - (тест растворимости) логически и закономерно связана с биологической (физиологической) доступностью, выражающей степень, в которой вещество всасывается (поступает) из места введения в системный кровоток,

искорость, с которой, этот процесс происходит, так как процессы высвобождения (растворения) предшествуют процессам всасывания.

Процесс высвобождения вещества - переход его в растворенном виде из лекарственного препарата в

38

растворяющую среду - с некоторым приближением описывается известным уравнением диффузии:

Сt - количество вещества, переходящее в раствор за время t

Уравнение записывается следующим образом:

В десятичных логарифмах это уравнение принимает вид:

Отсюда константа скорости высвобождения К:

39

Исходя из полученного уравнения рассчитывают еще один параметр фармацевтической доступности - период полувысвобождения (t50%):

соотношение площадей под кривыми кинетики высвобождения. Последние строятся в системе координат, как

Сt =f(t).

Планиметрическим способом вычисляется площадь под кривой кинетики высвобождения (растворения) вещества из исследуемого лекарства Sx к площади под кинетической кривой для стандартного (сравниваемого) лекарства Sст выраженное в процентах носит название фармацевтической доступности

(СФД):

В биофармацевтическом эксперименте убедительно доказано, что отношение площадей под кривыми кинетики высвобождения является степенью полноты высвобождения.

В качестве стандартной лекарственной формы используют истинные (водные) растворы, если же вещество не растворимо в воде - его микрокристаллическую суспензию с хорошо

40

охарактеризованными размерами частиц, агрегативной устойчивостью, степенью и скоростью высвобождения вещества.

Рис. 3.1. Кривые высвобождения (растворения) биологически активного вещества из стандартной (Scт.) и исследуемой (Sx) лекарственных форм.

СФД Sx 100%

ScT

На высвобождение вещества из лекарственных препаратов в раствор влияют различные переменные - температура, состав и количество растворителя, интенсивность перемешивания, устройство аппаратуры и др., которые четкo стандартизуются для получения воспроизводимых результатов.

Базируется высвобождение лекарственного вещества в основном на процессе диффузии. Для всех твердых, мягких формированных лекарственных форм в основе методов определения высвобождаемости лежит принцип дезинтеграции (механического

41