Medical Genetics / ЛЕКЦИЯ ГБ и МФЗ 2021 ЛЕЧ 16х9
.pdf
МОДИФИЦИРУЕМЫЕ И НЕМОДИФИЦИРУЕМЫЕ
ФАКТОРЫ РИСКА ИНФАРКТА МИОКАРДА
Дислипидемии
Артериальная
гипертензия
Курение
Ожирение
нарушения углеводного обмена
(гипергликемия,
сахарный диабет)
Гиподинамия и др.
Пол (МУЖСКОЙ)
ВОЗРАСТ СТАРШЕ 50 ЛЕТ
ОТЯГОЩЁННАЯ НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ
Гены предрасположенности – это мутантные гены (аллели), которые совместимы с рождением и жизнью в постнатальном периоде, но при определенных неблагоприятных условиях способствуют развитию того или иного заболевания.
Формирование генов предрасположенности происходило в процессе эволюции
изависело от географических условий, диеты и расовой принадлежности.
Вопределенных условиях ГП могут предрасполагать, или, наоборот, препятствовать проявлению различных заболеваний.
Подверженность
(наследственная предрасположенность)
- это сумма эффектов многих генетических (имеющих основное значение) и средовых факторов, обусловливающих для каждого индивида большую или меньшую вероятность заболеть конкретным
заболеванием.
Генная сеть – совокупность координировано экспрессирующихся генов, их
белковых продуктов и взаимосвязей между ними.
Генная сеть тромбофилии |
Гены факторов |
||
Гены рецепторов |
|
|
свертывания |
тромбоцитов |
|
|
крови: |
GP3a, GPIb, GPIa |
|
|
F5, FGB, F2, F7, F8 |
|
ГЕНЫ СИСТЕМЫ |
|
F9, F12, F13, F11 |
|
|
|
|
|
ГЕМОСТАЗА |
|
|
Гены |
|
Гены естественных |
|
|
|||
фибринолитического |
|
||
|
антикоагулянтов: |
||
звена гемостаза: |
|
||
|
|
AT3, PC, PS, |
|
плазминогена, PLAT, |
|
|
|
|
тромбомодулина, HC II |
||
PAI1 |
|
||
|
|
|
|
|
тромбофилия |
Гены факторов, |
|
Гены компонентов |
|
|
|
|
|
вовлеченных в |
|
ренин-ангиотензиновой |
|
|
|
|
|
патогенез |
|
системы |
|
|
|
|
|
эндотелиальной |
|
AGE, ACE, ATGR1 |
|
|
|
|
|
дисфункции: |
|
|
|
MTHFR, MTR, MTRR |
|
Генетические основы индивидуальной предрасположенности к мультифакториальным болезням
ГЕННАЯ СЕТЬ. ДОЛЯ РАЗНЫХ ГЕНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ
gene 1 |
gene 2 |
gene 3 |
gene 4 |
gene 5 |
gene 6- - - - - - - |
РИСК ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ |
|||||
|
|
|
|
ВНЕШНИЕ ФАКТОРЫ |
|
|
|
|
|
(беременность, спорт и др.) |
|
Инд. 1 |
Инд. 2 |
|
Инд. 3 |
Инд.4 |
|
Факторы, повышающие риск предрасположенности
к мультифакториальному заболеванию
число больных лиц данным заболеванием в семье пробанда; степень родства с больным родственником (пробандом);
принадлежность больного к редко поражаемому полу (при данном заболевании);
тяжесть течения болезни.
Полиморфизм генов ферментов биотрансформации |
||
Фаза I |
ксенобиотиков (ФБК) |
Фаза III |
Фаза II |
||
|
|
|
|
|
Активация |
|
Инактивация |
|
Эвакуация |
ксенобиотиков с |
|
реактивных |
|
водорастворимых |
образованием реактивных |
|
промежуточных |
|
нетоксичных компонентов |
промежуточных |
|
метаболитов в |
|
из организма через легкие, |
|
водорастворимые |
|
почки и кишечник |
|
метаболитов |
|
|
||
|
нетоксичные компоненты |
|
|
|
|
|
|
|
CYP1A1 (I462V, T6235C), |
EPHX1 (Y113H, H139R), |
|
|
|
CYP1A2 (С731А), |
MDR1 (3435 C/T) |
|||
EPHX2 (R287Q), |
||||
CYP1B1 (V432L), |
Промежуточные метаболиты |
|||
UGT1A6 (T181A), |
||||
|
ген трансмембранного |
|||
CYP2D6 (G1934A), |
SULT1A1 (R213H), |
помощью ферментов семейств |
||
|
Р-гликопротеина |
|||
CYP2E1 (-1259G/C, -1053C/T, |
NAT2 (481C/T, 590G/A, 857G/A), |
глутатионтрансферазы (GSTM), N- |
||
|
(1 полиморфизм) |
|||
|
Поступающие в организм чужеродные соединения |
|
||
7632T/A, 9896C/G), |
|
ацетилтрансфераз (NAT) и др. |
||
(канцерогеныGSTM1 (+/0),, лекарства, промышленные яды и пр.) |
||||
|
|
превращаются в водорастворимые |
||
|
активируются с помощью ферментов семейства |
|
||
CYP2J2 (G-50T), |
GSTT1 (+/0), |
|
|
|
цитохромов Р450 или микросомальных |
нетоксические продукты. |
|||
CYP3A4 (-290A/G), |
GSTP1 (I105V, A114V). |
|
|
|
эпоксидгидролаз (mEPOX), образуя короткоживущие |
||||
PON1 (Q192R), |
промежуточные электрофильные метаболиты, |
|
||
8 генов ФБК (12 полиморфизмов) |
||||
PON2 (S311C). |
которые обладают генотоксическими свойствами. |
|
||
|
|
|
||
9 генов ФБК (13 полиморфизмов) |
|
|
||
Генны-триггеры МФЗ –
это достаточно полиморфная группа генов, возникших в результате мутаций в структурных генах или генахрегуляторах, обеспечивающих клеточный гомеостаз.
онкогены, многие из которых играют решающую роль в возникновении опухолей,
гены-супрессоры, мутации в которых приводят к активации соответствующих онкогенов и включению цепи метаболических реакций, вызывающих в конечном счете трансформацию клеток.
Для многих десятков таких генов уже известны неблагоприятные аллельные варианты, предрасполагающие к заболеваниям.
«Гены предрасположенности»
ген |
Мутации/ |
Первичный дефект |
Частота в |
Заболевание |
|
полиморфизм |
|
популяции |
|
|
|
|
|
|
|
Гены-триггеры мультифакториальных заболеваний |
|
||
|
|
|
|
|
MTHFR |
677 C-T (A-V) |
Гомоцистеинеми |
5% |
ДЗНТ, |
|
|
|
57% |
атеросклероз |
|
|
|
|
|
VDR-3 |
Exon 9 T-C (I-I) |
Уменьшение mRNA |
16% |
Остеопороз |
|
|
|
|
|
ACE |
Del 287 bp |
Повышение активности |
30% |
Инфаркт миокарда |
|
Alu intr.16 |
фермента |
|
|
|
|
|
|
|
ApoE |
E2, E3, E4 15% |
Гиперлипопротеинемия |
15% |
Атеросклероз |
|
T-C Cod.112; 158 |
|
|
|
|
|
|
|
|
CC16 |
A38G |
Нарушение функции |
10% |
Астма |
|
|
секреторного белка |
|
|
|
|
СС16 |
|
|
|
|
|
|
|
TGF-alfa |
полиморфизмы |
Нарушение смыкания |
|
Врожденные уродства |
|
B am h1 ex.VI-A1, A2 |
небных полок |
|
лицевого черепа |
|
|
|
|
|
«Гены предрасположенности»
ген |
Мутации/ |
Первичный дефект |
Частота в |
Заболевание |
|
полиморфизм |
|
популяции |
|
|
|
|
|
|
Гены «внешней среды»
GSTM1 |
del |
Нарушение фазы 2 |
40% |
Рак легких, |
|
|
детоксикации |
|
хрон. хронхит, |
|
|
|
|
эндометриоз |
NAT-2 |
|
Нарушение фазы 2 |
50% |
Рак молочной железы |
|
|
детоксикации |
|
|
mEPHX |
exon 3 T-C |
Нарушение фазы 1 |
6% |
Хронический |
|
Tyr.-Hist. |
детоксикации |
|
обструктивный бронхит |
|
|
|
|
|
P4501A1 |
exon 7 A-G |
Нарушение фазы 1 |
7% |
Рак легких |
(CYP1A1) |
De-Val |
детоксикации |
27% |
|
|
|
|
|
|
«Гены предрасположенности»
ген |
Мутации / |
Первичный дефект |
Частота в |
Заболева-ние |
|
полиморфизм |
|
популяции |
|
|
|
|
|
|
«полезные» полиморфизмы
CCR-5 |
Del 32 bp |
Отсутствие хемокининового |
26% |
Устойчи- |
|
|
рецептора лимфоцитов |
|
вость к |
|
|
|
|
СПИДу |
|
|
|
|
|