Medical Genetics / ЛЕКЦИЯ ГБ и МФЗ 2021 ЛЕЧ 16х9
.pdf
II. Клиническая
Желудочно-кишечный тракт |
Эндокринных органов |
|
(синдромы мальабсорбции) |
|
врожденный гипотиреоз, |
врожденный дефицит лактазы, |
|
гипофизарный нанизм, |
непереносимость белка коровьего |
|
адреногенитальный синдром и др. |
молока и белка сои, |
|
|
врожденная хлоридная диарея, |
|
Почек и мочевыводящих |
дефицит энтерокиназы и др. |
|
путей |
Органы дыхания |
|
синдром Альпорта, |
|
гипофосфатемический рахит, |
|
идиопатический диффузный фиброз легких, |
наследственный нефрит, |
|
изолированный легочный гиперсидероз, |
|
несахарный диабет и др. |
синдром Картагенера, |
|
|
трахеобронхомегалия.
Соединительная ткань и скелет
синдром Марфана, ахондроплазия, мукополисахаридозы, несовершенный остеогенез,
синдром Элерса-Данлоса и др.
веретенообразная аплазия волос,
вялая кожа, ихтиоз,
пигментная ксеродерма, синдром Блума,
синдром недержания пигмента и др.
III. Клиническая классификация НБО
Группа НБО |
Клинические особенности |
Примеры заболеваний |
|
|
|
Нарушения синтеза и |
Симптомы постоянные, |
Лизосомные, |
распада |
прогрессирующие, не зависят от |
пероксисомные |
биомакромолекул |
интеркуррентных заболеваний и не |
болезни |
|
связаны с особенностями питания |
|
|
|
|
Болезни |
Острая интоксикация: рвота, летаргия, |
Нарушения обмена |
интоксикационного |
кома, печеночная недостаточность, |
аминокислот, |
типа |
тромбоэмболия. |
органических кислот, |
|
Хроническая интоксикация: |
цикла мочевины |
|
|
|
|
прогрессирующая ЗПМР, |
|
|
кардиомиопатия. |
|
|
Ацидоз, кетоз, гипогликемия, |
|
|
гипераммониемия и т. д. |
|
|
|
|
Нарушения |
Мышечная гипотония, кардиомиопатия, |
Митохондриальные |
образования и |
ЗПМР, жировая дистрофия печени. |
болезни, |
утилизации энергии |
Лактатацидоз, гипогликемия. |
болезни обмена |
|
||
|
жирных кислот, |
|
|
|
|
|
|
гликогенозы |
|
|
|
|
Классификация НБО |
|
(Saudubray J.M. et al.,2000) |
НБО углеводов |
Гликогенозы, лактат ацидемии, НБО галактозы |
НБО липидов |
Нарушения β-окисления и системы карнитина, |
|
синдром Смита-Лемли-Опитца |
НБО аминокислот |
ГФА и ФКУ, тирозинемия, гомоцистинурия, |
и протеинов |
болезнь мочи кленового сиропа |
НБО специфических |
Нарушения цикла мочевины. |
циклов |
Нарушения пуринового обмена. Порфирии. |
Дефекты биосинтеза холестерола. Дефекты синтеза желчных кислот.
Митохондриальные болезни (дефекты окислитительного фосфорилирования)
НБО молекулярных комплексов МПС, олигосахаридозы (лизосомные и пероксисомные болезни) муколипидозы, болезнь Гоше
Дефекты транспорта |
синдром Фанкони, кистофиброз панкреас, врожденные мальабсорбции |
|
углеводов, гемохроматоз |
Другие НБО |
Дефицит альфа-антитрипсина, несовершенный остеогенез |
Наследственные болезни обмена (НБО) -
это наследственные болезни, обусловленные генными мутациями, изменяющими структуру или скорость синтеза белков-ферментов
Более 140 нозологических форм из НБО характеризуются острым течением и ранним (до 3-5 лет) летальным исходом
Общая частота НБО:
от 1:500 (M.R.Pons et al.,2007) до 1:1000 (C.R.Scriver et al., 2001)
Количество наследственных болезней около 6000 (С. Jakobs,2007), из них
наследственных болезней обмена – около 2000
|
Структура детской инвалидности в РФ |
|
|
по главному нарушению в состоянии здоровья у детей 0-17 лет |
|||
|
(на 10000 детей ) (2007) |
|
|
1) |
Висцерально-метаболические нарушения - 46,6 |
||
2) |
Умственные нарушения |
- |
45,2 |
3) |
Двигательные нарушения |
- |
44,2 |
Уровни диагностики НБО:
•Молекулярный (определение структуры белка или его количества)
•Клеточный (определение дефектных ферментов)
•Организменный (обнаружение промежуточных метаболитов в экстраклеточных жидкостях).
Характерным свойством НБО является выраженный клинический полиморфизм.
Почти каждая нозологическая форма состоит из нескольких типов.
Клинические проявления НБО зависят от:
1) особенностей генотипа организма (гены-модификаторы, доза генов, время действия мутантного гена, гомо- и гетерозиготность и др.),
2) возраста больного,
3)условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и другие факторы.
Симптомы, позволяющие заподозрить НБО у детей
1.Неясные и затяжные формы желтухи у детей в период новорожденности и первых месяцев жизни
2.Хронические расстройства пищеварения неинфекционной природы, диарея,
рвота, гепатомегалия, трудности с кормлением, цирроз.
3.Аномалии развития скелета нерахитического происхождения, дизостозы, переломы и разболтанность суставов, ЗФР, различные формы гипотрофии, не устраняющиеся коррекцией питания
4.Нарушения речи: алалия или дизлексия
5.Нарушение органа зрения: снижение остроты, вывих/подвывих хрусталика, катаракта, помутнение роговицы, нистагм
6.Снижение слуха или глухота
7.Алкалоз, ацидоз, кетоз, гипергликемия, гипогликемия.
8.Поведенческие расстройства, двигательная расторможенность, мышечная
гипотония, гиперрефлексия.
9.Нарушения коагуляции, анемия.
10.Необычные волосы, ногти, лицо, кожные покровы, цвет и запах кожных покровов и биологических жидкостей.
11.Судорожный синдром, резистентный к терапии.
12.Умственная отсталость изолированная или в сочетании с патологией других
органов и систем.
ИСТОЧНИКИ ЗАТРУДНЕНИЙ ПРИ ДИАГНОСТИКЕ НБО
•Сходство клинической картины с частыми приобретенными состояниями
(Энцефалопатия при НБО – арбовирусная, герпетическая, энтеровирусная
инфекции,
неврологические расстройства при НБО – интоксикации лекарственными препаратами,
лактатацидоз – алиментарная недостаточность В12, интоксикации этанолом,
метанолом, салицилатами,
печеночный синдром при НБО – гепатиты, энтеровирусная инфекция, инфекционный мононуклеоз, интоксикации препаратами вальпроевой кислоты, амиодароном, лимфомы, гемоглобинопатии)
•Ассоциации с интеркуррентными заболеваниями
частые отиты при лизосомных болезнях накопления,
нейтропения и частые гнойные инфекции при гликогенозе IВ,
нарушения обмена органических кислот, неонатальный сепсис Escherichia coli при галактоземии)
•Генетическая гетерогенность
Этапы диагностики редких НБО
1.Стандартные скрининговые тесты
2.Количественные исследования
3.Нагрузочные пробы
4.Исследования вовлеченности в патологический процесс органов и систем
5.Исследования активности ферментов
6.ДНК-диагностика
Принципы лечения НБО
1.Контроль за накоплением субстрата
1.1.Диета с удалением субстрата
1.2.Контроль за эндогенной продукцией субстрата
1.3.Ускоренное выведение субстрата
2.Замещение продукта
2.1.Замещение продукта реакции
2.2.Заместительная ферментная терапия
3.Замещение кофакторов
4.Стимуляция митохондриального транспорта электронов
5.Введение нормального гена
5.1.Пересадки органов
5.2.Генотерапия
6.Психосоциальная помощь семье и ребенку
Болезнь Гоше - болезнь накопления липидов, обусловленная дефектом гена, ответственного за синтез лизосомального гидролитического фермента глюкоцереброзидазы.
Клинические формы болезни Гоше:
тип I - ненейронопатическая
тип II - острая нейронопатическая
тип III – хроническая нейронопатическая
Генетика болезни Гоше
•Аутосомно-рецессивное наследование
•Риск заболевания – 25% (высокий)
•Гeн глюкоцереброзидазы расположен на 1q21.
•Выявлено около 200 мутантных аллелей
•Частота от 1 на 40 000 до 1 на 60 000 (для евреев Ашкенази 1 на 450).
-Спленомегалия
-Гепатомегалия
-Анемия -Тромбоцитопения
-Кровотечения и кровоподтеки -Инфильтрация костного мозга
-Остопения -Остеонекроз
-Хронические боли в костях -Патологические переломы