Лекции / Kurs_lektsiy_po_patofiziologii_Ch_4_2018

Philip Gell и Robin Coombs (1963) разработали классификацию типов гиперчувствительности по механизму развития иммунного повреждения:

I тип – реагиновый и анафилактический (связаны соответственно с иммуноглобулином Ig E и Ig G), антитела фиксированы на поверхности тучных клеток)

II тип – цитотоксический (антигены фиксированы на поверхности тучных клеток)

III тип – иммунокомплексный (тканевое повреждение вызвано комплексами АГ+АТ)

IV тип – клеточно-опосредованный

V тип – антирецепторный

Первый, третий и пятый тип относятся к ГНТ, второй и четвертый – к ГЗТ.

4.5.2.Общий патогенез аллергических реакций

Втечение аллергической реакции выделяют 3 стадии развития. Иммунологическая стадия (стадия сенсибилизации) начинается

при первом контакте организма с аллергеном и включает обнаружение, процессинг и презентацию аллергена А-клетками лимфоцитам, которые осуществляют синтез аллергических антител и / или образование клонов сенсибилизированных лимфоцитов. Антитела и / или сенсибилизированные лимфоциты распределяются в организме, фиксируясь в тканях или циркулируя в биологических жидкостях. Также образуются Т- и В-лимфоциты иммунной памяти. В результате организм приобретает повышенную чувствительность к данному аллергену. Процесс приобретения организмом повышенной чувствительности к аллергену называется сенсибилизация. Она может быть активной и пассивной. Активная сенсибилизация развивается в результате реакции иммунной системы на введение аллергена. Пассивная развивается в неиммунизированном организме путем введения ему готовых антител или лимфоцитов, взятых от иммунизированного соответствующим аллергеном организма.

При повторном попадании в организм специфического аллергена происходит образование комплекса «АГ+АТ» или комплекса «АГ+сенсибилизированный лимфоцит», что и обуславливает развитие следующей стадии аллергической реакции.

39

Патобиохимическая стадия (стадия биохимических реакций) характеризуется биосинтезом, освобождением, активацией и реализацией эффектов медиаторов аллергии, которые вызывают изменения в тканях-мишенях с развитием третьей стадии.

Стадия клинических проявлений (патофизиологическая стадия)

состоит в развитии ответных реакций клеток, органов и тканей организма на образовавшиеся в предыдущей стадии медиаторы. В орга- нах-мишенях возникают патологические процессы, нарушающие жизнедеятельность различных уровней организации организма.

4.5.3. Гиперчувствительность I типа (анафилактические реакции, реакции рагинового типа)

Стадия иммунных реакций

Аллерген всегда экзогенный. Это могут быть ксеногенные сыворотки (противостолбнячная, противодифтерийная и другие), пыльца растений, природные яды (пчелиный змеиный яды, яд ос), лекарственные препараты (антибиотики, салицилаты, белковые гормоны, вакцины (коревая, гриппозная и др.). В норме человеческий организм толерантен к аллергенам окружающей среды. Но у некоторых людей отмечается высокая экспрессия специфических рецепторов FceRI на тучных клетках и базофилах крови, что определяется геном на 11-й хромосоме. Поэтому при поступлении аллергенов в организм у них развивается аллергическая реакция.

При первичном попадании аллергена в организм АПК (дендритные клетки или В-лимфоцит) обеспечивают эндоцитоз, процессинг и презентацию аллергена в комплексе с HLA II Тh2, которые вырабатывают регуляторные цитокины (IL-4, IL-13). Костимулирующими молекулами являются CTLA-4, CD3OL, CD4OL, OX40 и др. Эффекторными клетками являются В-лимфоциты, которые дифференцируются в плазмоциты, продуцирующие Ig E и Ig G4.

Данные антитела обладают цитофильностью (гомоцитотропностью), имеют высокую аффинность к FceRI. Самой высокой способностью связывать Ig E обладают FceRI рецепторы на тучных клетках и базофилах крови, поэтому эти клетки получили название клеткимишени I порядка. На одном базофиле может фиксироваться от 3 000 до 300 000 молекул Ig E.

40

Второй тип рецепторов Ig E – низкоспецифический FceRII (CD23)

– экспрессируется на В-лимфоцитах, эозинофилах, макрофагах и тромбоцитах – клетки-мишени II порядка. Они обеспечивают проявления Ig E-опосредованной цитотоксичности по отношению к паразитам, регуляцию синтеза Ig E и ряд других функций.

Часть В-лимфоцитов превращаются в В-клетки памяти, которые при повторном поступлении в организм того же аллергена обеспечивают экспрессный (в течение 10-20 мин) ответ на него.

Повторный контакт организма с тем же аллергеном приводит к образованию комплекса АГ+АТ на мембранах тучных клеток или базофилов. Связывание аллергена по крайней мере с двумя соседними молекулами Ig E является достаточным для активации и дегрануляции клеток-мишеней и начинается II стадия аллергической реакции.

Стадия биохимических реакций

В этой стадии основную роль играют клетки-мишени I порядка, содержащие гранулы в цитоплазме. При образовании комплекса АГ+АТ, фиксированного на поверхности тучной клетки / базофила, иммуноглобулиновые рецепторы приобретают ферментативную активность и запускается каскад биохимических реакций, благодаря которым происходит слияние гранул тучной клетки / базофила со стенкой мембраносвязанных канальцев и цитоплазматической мембраной, через которые медиаторы гранул (первичные) и медиаторы, образующиеся при активации клеток (вторичные), высвобождаются наружу.

К преформированным медиаторам относятся гистамин, гепарин, фактор хемотаксиса эозинофилов, фактор хемотаксиса нейтрофилов. Вторичные медиаторы являются продуктами метаболизма арахидоновой кислоты: лейкотриены С4, D4 (медленно-реагирующая субстанция анафилаксии), лейкотриен В4, простагландин D2, фактор активации тромбоцитов, тромбоксан А2.

Под действием факторов хемотаксиса вокруг клеток-мишеней I порядка скапливаются нейтрофилы и эозинофилы, которые активируются и высвобождают биологически активные вещества и ферменты: фактор активации тромбоцитов, лейкотриены, ферменты, разрушающие медиаторы (гистаминаза разрушает гистамин, арилсульфатаза разрушает лейкотриены) и др.

Стадия клинических проявлений (патофизиологическая)

Под действием медиаторов анафилаксии происходит релаксация гладкомышечных элементов артериол и прекапилляров, что сопро-

41

вождается их расширением (гиперемия) и артериальной гипотензией. Повышается проницаемость сосудов микроциркуляторного русла, что ведет к развитию отека. Отмечается гиперсекреция слизи и секретов. Развивается бронхоспазм и спазм мускулатуры кишечника и матки. Локализация симптомов определяется местом фиксации комплексов АГ+АТ. Выделяют две формы анафилаксии: системную и местную.

Системная анафилаксия проявляется значительным падением артериального давления, дыхательной недостаточностью и называется анафилактический шок. Как правило, развивается при парентеральном введении аллергена, например лекарств.

Местные анафилактические реакции (атопии) протекает в виде локальных поражений. К ним относятся аллергические ринит, конъюнктивит, бронхит, крапивница, поллиноз (сенная лихорадка), бронхиальная астма, отек Квинке.

4.5.4.Гиперчувствительность II типа (цитотоксические реакции)

Гиперчувствительность II типа опосредована антителами к поверхностным АГ клетки или к вторично связанным с клеточной поверхностью АГ. Аллергеном чаще являются компоненты клеток и неклеточных структур. Это могут быть как нормальные компоненты, так и модифицированные, например, под действием химических веществ, лизосомальных ферментов фагоцитов, бактериальных энзимов, вирусов и др.

Стадия иммунных реакций

АПК обнаруживает, процессирует и презентует аллерген лимфоцитам, которые запускают синтез цитотоксических антител (Ig G1,2,3 и Ig М), которые и взаимодействуют с аллергенами. Также образуются В- лимфоциты иммунной памяти. Комплекс АГ+АТ образуется на поверхности клеточных мембран. Ig G и Ig М обладают способностью фиксировать комплемент и активировать его. Некоторые антитела являются опсонинами и обеспечивают фагоцитоз аллергена. В ряде случаев после соединения с клеткой происходят конформационные изменения в области Fс-фрагмента антитела, к которому затем могут присоединяться клетки антителозависимой цитотоксичности (К-клетки).

Патохимическая стадия может реализовываться тремя путями.

Комплементзависимый цитолиз. Комплексы АГ+АТ, фиксиро-

ванные на поверхности клетки, присоединяют и активируют компле-

42

мент по классическому пути. Комплекс С4b2a3b обеспечивает адгезию фагоцитов, усиливает фагоцитоз и экзоцитоз гранул нейтрофилов. Компоненты С3а, С5а, являясь анафилатоксинами, способствуют освобождению лизосомальных ферментов из нейтрофилов, гистамина из тучных клеток. Они также являются хемоаттрактантами для нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов и повышают проницаемость сосудов. С567 обеспечивает селективный хемотаксис нейтрофилов. Образуются мембранатакующие комплексы: С5678 вызывает медленное повреждение клеточных мембран, а С56789 – их быстрое повреждение и лизис клеток.

Фагоцитоз. Фиксированные на клетках организма Ig G, Ig M и С3b-компоненты комплемента оказывают опсонизирующее действие, т.е. способствуют связыванию фагоцитов с поверхностью клетокмишеней и их активации. Активированные фагоциты поглощают клетки-мишени и разрушают их.

Антителозависимая клеточная цитотоксичность реализуется путем присоединения клетки-киллера к Fc-фрагменту антител классов Ig G и Ig M, покрывающих измененные клетки-мишени с последующим их лизисом с помощью перфоринов и продукции активных метаболитов кислорода, т.е. антитела служат своего рода «мостиком» между клеткой-мишенью и эффекторной клеткой. К эффекторным К- клеткам относят гранулоциты, макрофаги, тромбоциты, NK-клетки.

Стадия клинических проявлений

Конечным звеном комплементопосредованной и антителозависимой цитотоксичности служат повреждение и гибель клетокмишеней с последующим удалением их путем фагоцитоза. Гибель клетки обусловлена тем, что в поверхностной мембране клетки образуются цилиндрические поры диаметром от 5 до 16 нм. С появлением таких трансмембранных каналов возникает осмотический ток (вход в клетку воды), и клетка гибнет.

Клетка-мишень является совершенно пассивным партнером в акте лизиса, ее роль заключается лишь в экспозиции АГ.

Примеры заболеваний:

−Аллергические гемотрансфузионные реакции – антитела в сыворотке пациента реагируют с АГами на переливаемых клетках крови, вызывая или опосредованный комплементом внутрисосудистый цитолиз, или отсроченный цитолиз в результате иммунного фагоцитоза селезеночными макрофагами.

43

−Аутоиммунная гемолитическая анемия.

−Посттрансфузионные, неонатальная, идиопатическая тромбоцитопении.

−Аутоиммунные лейкопении.

−Гемолитическая болезнь новорожденных, обусловленная проникновением через плаценту материнских антирезусных антител и разрушением эритроцитов плода.

−Синдром Гудпасчера – образование АТ к базальным мембранам капилляров клубочков почек и альвеол.

−Атрофический гастрит и пернициозная анемия, характеризующиеся образованием антител к париетальных клеткам слизистой желудка.

−Вульгарная пузырчатка – характеризуется образованием АТ против эпидермального гликопротеина десмоглеин-3.

−Миастения гравис (мyasthenia gravis), при которой синтезируются антитела к ацетилхолиновым рецепторам.

4.5.5. Гиперчувствительность III типа (иммунокомплексные реакции)

АГ может быть экзогенным (лекарственные препараты, бактериальные и вирусные АГ, гомологичные γ-глобулины, антитоксические сыворотки) или эндогенным (АГ мембран, ДНК клеток организма и др.). АГ растворимый, не прикреплен к вовлеченным в процесс органам и поступает в организм в большой дозе. Клинические проявления данного типа гиперчувствительности может иметь отсроченную манифестацию – иногда на срок более 7 суток.

Стадия иммунных реакций

Вответ на появление аллергена начинается синтез преципитирующих Ig G и Ig M. При соединении АТ с АГ образуются иммунные комплексы либо местно, в тканях, либо в кровотоке, что определяется путями поступления или местом образования аллергенов.

Внорме иммунные комплексы удаляются из организма с помощью компонентов С1-С5 системы комплемента, эритроцитов и макрофагов. Эритроциты фиксируют иммунные комплексы с помощью рецепторов CR1, предназначенных для связывания эритроцитов с С3b-фрагментом комплемента. Связывание с эритроцитами предохраняет иммунные комплексы от контакта с сосудистой стенкой, по-

44

скольку основная часть эритроцитов следует в осевом кровотоке. В селезенке и печени нагруженные иммунными комплексами эритроциты с помощью Fc-рецепторов захватываются макрофагами. Величина иммунного комплекса и структура его решетки зависят от количества и соотношения молекул АГ и АТ. Крупные комплексы, образованные при избытке АГ, а также преципитированные, нерастворимые комплексы, образованные в эквивалентном соотношении, быстро удаляются из кровотока фагоцитами и не вызывают повреждения. Образующиеся в избытке растворимые, мелкие и средние иммунные комплексы, плохо фагоцитируются и долгое время циркулируют в организме (циркулирующие иммунные комплексы), оказывая повреждающее действие. Иммунные комплексы оседают и фиксируются на эндотелии сосудов тканей и инициируют образование медиаторов, которые могут оказать повреждающее действие.

Стадия биохимических реакций

Основными медиаторами являются комплемент (С3, С4, С5), лизосомальные ферменты, кинины, гистамин, серотонин, супероксидный анион-радикал.

Стадия клинических проявлений

Иммунные комплексы инициируют антителозависимую и кле- точно-опосредованную цитотоксичность, сопровождающуюся воспалительной реакций. В результате появления медиаторов развивается воспаление с альтерацией, экссудацией и пролиферацией в стенке сосуда и периваскулярной ткани. Морфологическим проявлением воспаления являются васкулит и периартериит. Чаще поражаются сосуды нижних конечностей и капилляры почечных клубочков. Фиксируясь на эндотелии сосудов клубочков почек и других тканей.

Если иммунные комплексы образуются в крови, а затем фиксируются в различных тканях, то развивается системная форма аллергии (например, сывороточная болезнь). Если иммунные комплексы образуются вне сосудов и фиксируются в определенных тканях, развиваются местные аллергические реакции (альвеолит, феномен Артюса). Примеры заболеваний приведены в табл. 3.

45

Таблица 3

Примеры иммунокомплексных реакций

Типичный пример аллергического васкулита – гломерулонефрит. Некоторые микроорганизмы, особенно β-гемолитические стрептококки группы А, способствуют развитию гломерулонефрита.

Сывороточная болезнь развивается через 8-10 дней после однократного введения чужеродной сыворотки и сопровождается повышением температуры, увеличением селезенки и лимфатических узлов, лейкоцитозом и снижением активности комплемента. Симптомы сывороточной болезни возникают с появлением в кровотоке антител и сохраняются до тех пор, пока в кровотоке находится свободный АГ.

При феномене Артюса иммунная реакция первично направлена только на чужеродный АГ, однако, высвобождение лизосомальных ферментов в местах отложения иммунных комплексов приводит к вторичному повреждению тканей. Классическая реакция Артюса у человека наблюдается при воздействии некоторых ингаляционных аллергенов, особенно при регулярных повторных воздействиях. К подобным заболеваниям относится аллергический альвеолит, при котором в сыворотке больных часто обнаруживаются преципитирующие

46

антитела к промышленным аллергенам («лёгкие фермера», «лёгкие птичника»).

4.5.6. Гиперчувствительность IV типа (клеточно-опосредованная)

Существует ряд АГ, которые стимулируют преимущественно Т- лимфоциты: АГ внутриклеточных возбудителей (туберкулеза, сифилиса, лепры, бруцеллеза, туляремии, грибов, вирусов, простейших), чужеродных тканей (трансплантатов), природные и синтетические гаптены (лекарственные препараты, пищевые красители и др.). Таким образом, ГЗТ может вызываться практически всеми известными АГ, но чаще она развивается на полисахариды и низкомолекулярные пептиды, т.е. низкоиммуногенные АГ.

Стадия иммунных реакций

При первом попадании аллергена в организм происходит образование в течение 2-3 недель сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Поступающий в организм АГ захватывается макрофагом, процессируется и презентуется Тh1, имеющему на своей поверхности рецепторы для данного АГ. Тh1 распознают АГ и с помощью IL-2 запускают пролиферацию эффекторных Т-клеток воспаления с фенотипами CD4+ и CD8+, которые проникают во все органы и ткани. Также образуются Т-клетки памяти, позволяющие сформировать быстрый иммунный ответ при повторном попадании АГ в организм (через 24-48 ч).

Стадия биохимических реакций

При повторной аппликации аллергена развивается лимфоидномакрофагальная реакция: сенсибилизированные лимфоциты сами могут уничтожить АГ, а также активируют макрофаги и вовлекают их в процесс разрушения АГ.

CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты могут оказывать прямое цитотоксическое действие на клетки-мишени. Механизм цитолиза состоит в выделении перфоринов и гранзимов.

Иммунная активация макрофага может осуществляться контактно (путем взаимодействия макрофага и Тh1) и с помощью цитокинов, которые могут подавляющие функциональную активность клеток (макрофагальный хемоаттрактантный белок, TNF-β, IL-4,-10,-13 и др.) или усиливать ее (фактор переноса; макрофагальный воспалительный белок; митогенный и хемотаксические факторы).

47

Стадия клинических проявлений

Зависит от природы этиологического фактора и той ткани, где «разыгрывается» патологический процесс: в коже, суставах, внутренних органах. Морфологическая картина носит воспалительный характер. Воспаление обусловлено реакцией лимфоцитов и макрофагов на образующийся комплекс АГ с сенсибилизированными лимфоцитами и действием медиаторов (TNF-β, кинины, гидролитические ферменты) и способствует фиксации, разрушению и элиминации аллергена. В то же время оно является фактором повреждения и нарушения функции тех органов, где оно и развивается через 24-48 ч. В воспалительном инфильтрате преобладают лимфоциты и моноциты / макрофаги.

Типичным примером клеточно-опосредованной гиперчувствительности является туберкулиновая реакция: внутрикожное введение туберкулина сенсибилизированному индивиду вызывает покраснение и отек на месте инъекции, достигающие максимума через 24-48 ч с момента введения аллергена. Образуется плотная гиперемированная папула с некрозом в центре. Некротизированная ткань иногда отторгается, оставляя после себя изъязвление, которое медленно заживает. Гистологически обнаруживают скопление макрофагов и лимфоцитов.

Контактный аллергический дерматит протекает с поражением кожных покровов в результате непосредственного контакта кожи с аллергеном (часто это синтетические моющие средства, соединения хрома, никеля, ртути, парафенилендиамин, динитрохлорбензол, консерванты и медикаменты). Низкомолекулярные соединения обладают свойствами гаптенов и, присоединившись к носителям, которыми являются собственные белки организма, индуцируют развитие гиперчувствительности IV типа.

4.5.7. Профилактика и терапия аллергических реакций и заболеваний

Профилактика заключается в предотвращении и ослаблении как поступления в организм разнообразных аллергенов, так и контактов организма с теми или иными аллергенами. Для этого используют как индивидуальные, так и производственные мероприятия, способы и средства (недопущение попадания из внешней среды в организм разных видов антигенов и гаптенов, оздоровление организма).

48