Лекции / Kurs_lektsiy_po_patofiziologii_Ch_4_2018

У организма возникает повышение резистентности к действию как данного, так и других стрессорных факторов.

При чрезмерно сильных или длительных стрессорных воздействиях адаптация становится неэффективной. В организме форми-

руются и усиливаются повреждения, способные привести к его заболеванию и даже гибели.

По Селье, стресс рассматривается как синдром, вызываемый разными повреждающими факторами (1936), либо как общая неспецифическая нейрогормональная реакция организма на любое предъявляемое ему требование (1960), либо как состояние, проявляющееся специфическим синдромом, включающим все неспецифически вызванные изменения в биологической системе (1972).

В ответ на слабые и умеренные стрессорные факторы по Селье,

развивается эустресс – стресс без явлений повреждения или стресс с незначительными нарушениями организма.

По мнению Л.Х. Гаркави, Е.Б. Квакиной и М.А. Уколовой (1977), на слабые, повторяющиеся и возрастающие по силе воздействия развиваются реакции тренировки, а на средние по силе раздражители –

реакции активации. Эти научные исследования учёных ростовского университета признаны в виде открытия. Именно эустрессы имеют наиболее важное для нормальной жизни организма значение. В этой связи можно даже вывести такую зависимость: отсутствие стресса

→ отсутствие адаптации → отсутствие резервов → нарушение жизнедеятельности → смерть.

В процессе онтогенеза (начиная с внутриутробного периода) организм постоянно подвергается действию разнообразных стрессорных факторов. В ответ на слабые и средние по силе, продолжительности и характеру стрессорные воздействия в организме формируются те или иные реакции тренировки и активации (или эустресс).

На действие интенсивных (сильных или чрезмерных), безысходных, неопределённых и (особенно) личностно значимых раздражителей в организме развивается дистресс – резко выраженная адаптивная реакция, быстро переходящая в неспособность организма приспосабливаться из-за снижения адаптивных резервов и подавления механизмов антистрессорной защиты. Дистресс всегда сопровождается значительными явлениями «полома», повреждения, деструкции, катаболизма, дистрофии, язвообразования, иммунодефицита и других

159

расстройств, приводящих к развитию разнообразных патологических процессов, состояний, заболеваний и даже гибели организма.

Таким образом, стресс может развиваться в ответ на действие, как повреждающих факторов, так и многих других стимулов, не сопровождающихся повреждением (например, физические или умственные нагрузки, температурные воздействия, влажность, сухость, ветреная погода и др.). При этом можно утверждать, что стрессорное состояние организма определяется не только интенсивностью действия этиологических факторов и условий, но и отношением к ним индивидуума, его качеств личности, воспитания и умения выходить из разнообразных конфликтных ситуаций.

Стресс-реакция может быть кратковременной (острый стресс) и длительной (хронический стресс), системной или общей (системный стресс), и локальной, т.е. местной (местный стресс).

Острый системный стресс характеризуется развитием общего адаптационного синдрома (ОАС), включающего преимущественно адаптивные неспецифические сдвиги во всём организме.

Местный стресс проявляется возникновением преимущественно адаптивных неспецифических изменений в ограниченной части тела.

Как местный, так и общий стресс имеют преимущественно за- щитно-приспособительное значение, так как они способны повышать устойчивость организма к действию разнообразных стрессоров.

Системный стресс (системная стресс-реакция) сопровождается развитием комплекса поведенческих, метаболических и физиологических повреждений в организме.

Изменения в поведении в ответ на действие стрессоров характеризуются развитием ориентировочных реакций, боевой готовности (к нападению) или готовности к убеганию. Они включают возбуждение многих сенсорных систем, обострённое внимание, повышенную настороженность, активизацию мыслительной деятельности, усиление познавательной способности, активизацию регуляторных и исполнительных систем, кроме пищевой и сексуальной (думать и делать всё так, чтобы сохранить, прежде всего, собственную жизнь, а после этого, только при наличии возможности, продолжить свой род и вид).

Физиологические изменения при стрессе включают мобилизацию функций органов и систем, ответственных за адаптацию, резистентность, сохранение жизни, за получение большего количества кислорода, питательных и регуляторных веществ.

160

В целом, стресс обладает положительным адаптивным эффектом, позволяющим организму встретить неблагоприятное воздействие в состоянии готовности и мобилизации в целях эффективной борьбы с ним. Стресс, как неспецифическая защитно-приспособительная реакция, обычно улучшает выживание и способствует преодолению отрицательных воздействий. Стресс-реакция повышает резистентность организма и тренирует его защитные механизмы.

Г. Селье писал: «Стресс – это аромат и вкус жизни, и избежать его может лишь тот, кто ничего не делает».

Однако, стресс может нередко приводить и к развитию различной патологии. В основе стрессовой патологии лежит нарушение способности организма отвечать на действие стрессоров адекватной защит- но-приспособительной реакцией. Вероятность возникновения стрессовых повреждений определяется не только интенсивностью и длительностью действия неблагоприятных факторов на организм, но зависит и от состояния стресс-системы (стресс-реализующей системы)

– её базальной (исходной) активности и реактивности, определяемой эффективностью работы стресс-лимитирующей системы.

Неадекватность стресс-реакции предъявляемым требованиям окружающей среды может протекать в следующих основных формах: гипоэргическая (недостаточная), гиперергическая (избыточная) и дизергическая (извращённая) форма ответа.

При гипоэргической форме ответа сила стрессора превышает возможности стресс-системы организма, в развитии адаптации преобладает мобилизация за счёт катаболических процессов с выраженным распадом клеточно-тканевых структур. Полноценной системной реакции резистентности не происходит вследствие индивидуальной генетической недостаточности того или иного звена стрессреализующей системы. Такое состояние организма Г. Селье характеризовал «низкой адаптивной силой». Вся совокупность сдвигов в стресс-системе (резкое увеличение содержания стрессорных гормонов, отрицательный азотистый баланс, снижение массы тела, гиперферментемия, деструкция митохондрий и лизосом клеток с развитием очагового некроза в адаптирующих системах) не сопоставима с увеличением расхода энергии и составляет основу перехода в болезнь, вплоть до гибели организма.

При гиперергическом варианте ответа сильная или умеренная стресс-реакция становится длительной вследствие продолжающегося

161

действия стрессора. Эта форма стрессовой патологии особенно характерна для состояния продолжительного эмоционального стресса – эмоционального напряжения. Учитывая многочисленные причины формирования сильных отрицательных эмоций, создаются предпосылки для суммации возбуждения и появления застойного очага в эмоциогенных структурах мозга (кора больших полушарий, лимбические структуры, гипоталамус и др.), создающих и поддерживающих гиперактивацию стресс-реакции. Большое значение имеет индивидуальный опыт человека, определяющий значимость стрессора.

При хронизации патологических процессов описанные выше адаптивные механизмы стресс-реакции могут превращаться в по-

вреждающие. Например, перегрузка клеток Са2+ и увеличение сво- бодно-радикальных форм жирных кислот приводят к повреждению клеточных мембран и нарушению структуры и функций клеток. Таков один из механизмов стрессогенного повреждения миокарда. Длительная мобилизация энергетического и пластического материала при перераспределённом характере кровотока создаёт условия для ишемических повреждений «неработающих» органов. Это один из ведущих механизмов развития стрессогенных язв пищеварительного тракта. Длительный стресс ведёт к развитию стрессогенного иммунодефицита (глюкокортикоиды обладают иммунодепрессивным эффектом), который в сочетании с экспрессией протоонкогенов может стать одним из механизмов онкогенного эффекта стресса.

Заболевания, в патогенезе которых стресс играет определяющую, решающую роль, Г. Селье назвал «болезнями адаптации». В

настоящее время они составляют большую группу психосоматических заболеваний – язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, артериальная гипертензия и атеросклероз, иммунодефицитные состояния, эндокринные заболевания, ожирение и др. Эмоциональный стресс – ведущая причина развития психозов и неврозов.

Хронический системный стресс в отличие от острого включает преимущественно дизадаптивные неспецифические изменения в организме. Он, в частности, характеризуется развитием синдрома хронической усталости, проявляющегося такими симптомами: 1) физическое и психическое утомление; 2) частая смена настроения, превалирование чувства усталости, разбитости, повышенной тревожности, раздражительности, рассеянности, нетерпимости и антипатии к окружающим людям; 3) снижение полового влечения, импотенция,

162

дисменорея, аменорея; 4) иммунодефицит (клеточный, гуморальный, специфический и неспецифический); 5) боли в животе, диарея; 6) сердцебиения, аритмии, стенокардия, миокардиодистрофии, инфаркт миокарда; 7) нарушения зрения, слуха, обоняния, вкуса; 8) головные боли; 9) развитие неврозов и их прогрессирование; 10) развитие психозов и их прогрессирование и др.

Таким образом, срочная неспецифическая адаптивная реакция, какой является стресс, может превращаться в причину развития повреждений организма и становиться механизмом развития многих заболеваний.

2.1. Характеристика проявлений и стадий стресса

Возникающий при стрессе общий адаптационный синдром (ОАС) характеризуется активизацией гипоталамо-гипофизарно- адренокортикальной системы (ГГАС), которая наряду с другими нейрогуморальными регуляторными механизмами (САС, СНС, синтез и действие вазопрессина) ответственна за возникновение стереотипных (неспецифических) метаболических (биохимических), структурных (морфологических) и функциональных (физиологических) изменений в организме, имеющих преимущественно адаптивное значе-

ние. Это особенно отчётливо заметно при развитии эустресса.

Эустресс возникает в ответ на действие разных слабых или умеренных раздражителей и не сопровождается развитием патологических (деструктивных) изменений.

Дистресс развивается в ответ на интенсивные, сильные или чрезмерные по силе или длительности раздражители и проявляется развитием выраженных явлений повреждения (например, язвообразование, ишемизация, дистрофия, некробиоз, некроз).

Морфологические изменения ОАС характеризуются следующей триадой: 1) значительное увеличение массы (выраженная гипертрофия) коры надпочечников; 2) острая инволюция органов тимиколимфатической системы; 3) появление кровоизлияний и язв в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки.

Функциональные изменения ОАС характеризуются фазовыми изменениями регуляторных систем (нервной, эндокринной, иммунной и др.) и исполнительных систем (сердечно-сосудистой, крови, пищеварительной, мочевыделительной, детоксицирующей и др.) организма.

163

Метаболические изменения ОАС характеризуются фазовыми изменениями показателей различных видов обмена веществ (гипер- и гипогликемия, гипер- и гипонатриемия и др.).

ОАС имеет свои закономерности и протекает по следующим стадиям: тревоги, резистентности, истощения.

2.1.1. Стадия тревоги

Стадия тревоги («реакция тревоги», стадия мобилизации, аварийная стадия) протекает в две фазы: шока и противошока

(контршока). Длительность стадии колеблется от нескольких секунд

иминут до 6-48 ч.

Фаза шока характеризуется шоковыми изменениями: гипонатриемией, артериальной гипотензией, мышечной гипотонией, увеличением проницаемости мембран, сгущением крови, уменьшением ОЦК, лейкоцитозом, переходящим в лейкопению, лимфо- и эозинопенией, отрицательным азотистым балансом (активизация катаболических процессов), гипогликемией, гипертермией, сменяющейся гипотермией, депрессией нервной, иммунной и эндокринной (особенно гонадной) систем на фоне активизации синтеза глюкокортикоидов, минералокортикоидов и катехоламинов.

Фаза противошока характеризуется контршоковыми изменениями: гипернатриемией, артериальной гипертензией, мышечной гипертонией, активизацией СНС, САС, гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы и др. Начинает гипертрофироваться кора надпочечников (особенно её пучковая и клубочковая зоны), ещё больше усиливается секреция глюко- и минералокортикоидов, перестраивающих обменные процессы в организме, в результате чего повышается резистентность организма.

Если организм не погибает в стадию тревоги, то развивается стадия резистентности, а позже возможно развитие и стадии истощения (рис. 16).

2.1.2. Стадия резистентности

Стадия резистентности характеризуется устойчивой гипертрофией коры надпочечников, стойким увеличением секреции гормонов коры надпочечников, ослаблением гиперактивности катаболиче-

164

ских процессов, активизацией процесса гликонеогенеза, активизацией анаболических процессов, развитием длительной адаптации организма, устойчивым увеличением неспецифической резистентности организма (прямой и перекрёстной) (рис. 16).

В

Б

Н

А

аб

Рис. 16. Зависимость между резистентностью организма, его потребностью в глюкокортикоидах и уровнем их секреции по стадиям общего адаптационного синдрома (Обозначения: Н – нормальный (исходный) уровень, А – резистентность организма, Б – уровень секреции глюкокортикоидов надпочечниками, В – потребность организма в глюкокортикоидах; 1 – стадия тревоги (а – фаза шока, б – фаза контршока), 2 – стадия резистентности, 3 – стадия истощения)

Именно эта стадия и определяет главный адаптивный эффект стресс-реакции.

В частности, увеличенная секреция адаптивных гормонов и ФАВ вызывает следующие основные положительные эффекты:

1.Активация функций клеток путём увеличения концентрации в цитоплазме ионов Са2+, стимулирующих активность ключевых внутриклеточных регуляторных ферментов – протеинкиназ.

2.Липотропный эффект, реализуемый за счёт активации липаз, фосфолипаз клеток и свободнорадикального окисления (влияние катехоламинов, вазопрессина и др.). Адаптивный эффект обусловлен повышением активности мембранных белков-рецепторов, ферментов,

165

каналов ионного транспорта, что увеличивает функциональные возможности клеток и организма в целом.

3.Мобилизация энергетических и структурных ресурсов организма: увеличение в крови концентрации глюкозы, жирных кислот, аминокислот, нуклеотидов (катаболическая фаза стресса). При этом активизируются одновременно функции кровообращения и дыхания. Основной эффект мобилизации вызывает адреналин совместно с норадреналином и глюкагоном, которые активизируют гликогенолиз и гликолиз, распад нейтральных жиров. Одновременно глюкокортикоиды совместно с паратгормоном стимулируют глюконеогенез в печени и скелетных мышцах, вызывая гидролиз белков и увеличение свободных аминокислот в крови.

4.Направленная передача энергетических и структурных ресурсов в функциональную систему, осуществляющую адаптацию организма к стрессу. Возникает так называемая «рабочая гиперемия», в основном, миокарда, головного мозга, скелетных мышц. В то же время в органах брюшной полости (например, в кишечнике и почках) происходит сужение сосудов и снижение кровотока в 5-7 раз по сравнению с исходным уровнем. Главная роль в реализации этого адаптивного эффекта принадлежит катехоламинам, вазопрессину, ангиотензину II, субстанции Р. Локальный фактор вазодилатации – выделяемый эндотелием сосудов оксид азота.

5.Активация синтеза стресс-белков (анаболическая фаза стресса) – результат прямой или рецептор-опосредованной стимуляции генетического аппарата клеток (глюкокортикоиды, минералокортикоиды, тироксин, инсулин и др.). Этот адаптивный механизм был открыт сравнительно недавно – в конце 1980-х годов. Он объясняет резистентность организма к повторным стрессорам в виде формирования структурного следа в клетках адаптивной системы – мышечной, нервной, эндотелиальной и др. Молекулярный механизм адаптационной стабилизации структур связан с экспрессией протоонкогенов и накоплением в ядре и цитоплазме стресс-белков, защищающих клетку от повреждения. Наиболее известный стресс-белок – белок теплового шока HSP-70.

Такая общая функциональная и биохимическая активация организма в фазу резистентности позволяет ему адаптироваться к несильным и непродолжительным стрессорам или создаёт энергетические, пластические и функциональные возможности для функционирова-

166

ния специфических долговременных механизмов адаптации. Именно эта фаза стресса определяет основной защитный физиологический характер адаптации.

Однако данные положительные эффекты стресса могут при определённых условиях (как правило, при слишком сильных или продолжительных стрессах) превратиться в повреждающие и привести к развитию третьей стадии стресса – стадии истощения.

2.1.3. Стадия истощения

Стадия истощения характеризуется атрофией коры надпочечников, развитием гипокортицизма, уменьшением АД, увеличением катаболизма белков, развитием дистрофических процессов, изнашиванием биологических систем, ранним старением организма, развитием некробиотических и некротических процессов и даже гибелью организма (рис. 16).

Среди различных стресс-гормонов гормоны системы гипотала- мус-гипофиз-кора надпочечников (ГГАС) имеют наибольшее адаптивное значение при действии на организм различных стрессоров. Недостаточность различных адаптивных гормонов (прежде всего, гормонов ГГАС) приводит к снижению неспецифической резистентности организма как к физиологическим, так, особенно, и к патогенным факторам.

Неадекватность (недостаточность) инкреции адаптивных гормонов (прежде всего, гормонов ГГАС) приводит к «болезням адаптации». Патогенез болезней адаптации связан как с избыточным выделением глюко- и минералокортикоидов, так и с рядом неблагоприятных воздействующих факторов.

Различные стадии стресса и роль ГГАС в изменении резистентности организма к патогенным раздражителям постоянно можно наблюдать как в реальной жизни человека, так и в модельных экспериментах на животных.

Согласно современным представлениям, механизмы и биологическая значимость стресса и ОАС не идентичны друг другу. ОАС рассматривают значительно шире, чем его характеризовал Г. Селье.

ОАС включает разнообразные неспецифические изменения и регуляторных, и исполнительных систем (центральной и периферической нервной системы, гуморально-гормональной системы, включающей

167

не только ГГАС, но и другие различные эндокринные комплексы, а также медиаторы, ФАВ, метаболиты, ферментные системы, сдвиги физиологических и функциональных систем), имеющих с биологической точки зрения преимущественно приспособительное значение, хотя они могут включать и разные явления «полома».

Стрессорная (обычно неспецифическая) реакция может включать

испецифические проявления. Например, образование гормонов в новых, характерных для определённого воздействия, соотношениях или синтез новых по структуре и функциям гормонов (в норме не присутствующих в организме).

Специфический ответ как эндокринной, так и других физиологических систем на то или иное воздействие может проявляться количественными (интенсивностью проявления), временными (сроками

искоростью возникновения) и пространственными выражениями неспецифичности.

Вответ на действие различных стрессоров формируются не только адаптивные, но и дизадаптивные стрессорные реакции.

Как срочная, так и долговременная адаптация организма к действию стрессорных раздражителей начинается с нарушений гомеостаза организма. Адаптация включает как специфические, так и неспецифические компоненты и механизмы.

2.2. Развитие специфической адаптации

В ответ на усиленную мышечную нагрузку сдвигаются параметры гомеостаза организма, что активизирует высшие регуляторные центры, обеспечивающие формирование и усиленное функционирование доминирующей функциональной системы (ФС), ответственной за обеспечение специфической адаптации. На этом заканчивается срочная адаптация.

Если нагрузки на организм продолжаются, гиперфункция этой доминирующей ФС сохраняется, что приводит к возрастанию интенсивности функционирования соответствующих клеточно-тканевых структур. Последнее сопровождается увеличением количества метаболитов изнашивания, которые ответственны за активацию генетических структур, обеспечивающих усиленное образование мышечной массы (например, гипертрофию миоцитов) в результате стимуляции синтеза белков. Это обеспечивается увеличением содержания Са+2 в

168