Лекции / Kurs_lektsiy_po_patofiziologii_Ch_4_2018

дый из этих лимфоцитов запрограммирован на один АГ и называется предадаптированным лимфоцитом. Когда АГ попадает в организм, происходит селекция предадаптированных лимфоцитов, т.е. выбирается лимфоцит, несущий специфический рецептор к соответствующему АГ. При малой антигенной нагрузке АГ уничтожается специфическим антителом, вырабатываемым предадаптированным лимфоцитом. Если доза АГ большая, то погибает соответствующий лимфоцит.

Согласно данной теории, во время внутриутробного развития лимфоциты, предадаптированные к собственным АГ, уничтожаются или инактивируются (АГ много, а иммунная система неразвита). В лабораторных условиях этот феномен воспроизводится путём трансплантации эмбриону или плоду животного ткани или органа другого животного того же вида. Повторная трансплантация взрослому животному такого же трансплантата не приводит к его отторжению, т.е. имеется толерантность к данному АГ.

4.2.1.2. «Изоляционный» механизм

Объясняется присутствием в организме АГ, находящихся за полностью непроницаемыми структурно-физиологическими гематотканевыми барьерами, которые «изолируют» АГ от контакта с иммуноцитами, и иммунная система в норме не реагирует с данными АГ. К забарьерным (секвестрированным) АГ относятся структуры ЦНС (гематоэнцефалический барьер), хрусталик глаза (гематоофтальмический барьер), семенники (гематотестикулярный барьер), щитовидная железа (гематотиреоидный барьер).

4.2.1.3. «Клональная анергия»

Это – анергия лимфоцитов, не подвергшихся костимуляции – со-

стояние лимфоцитов, когда они не погибают, а становятся неспособными взаимодействовать с АГ. Характерна, главным образом, для В- клеток, имеющих BCR к растворимым аутоантигенам. Анергия T- клеток происходит за счет снижения экспрессии ТCR и корецепторных молекул.

29

4.2.1.4. Апоптоз лимфоцитов, активированных эндогенными АГ («клональная делеция»)

Характеризуется удалением Т-лимфоцитов (в тимусе) и В- лимфоцитов (в костном мозге), способных реагировать с аутоантигенами: связывание АГ с TCR или BCR на мембране лимфоцита дает сигнал на апоптоз антигенспецифичного лимфоцита.

Этот феномен, обеспечивающий в организме ареактивность к аутоантигенам, получил название центральной толерантности.

4.2.1.5. Ликвидация аутоагрессивных Т-лимфоцитов в тимусе («центральная селекция»)

Состоит в том, что в тимусе лимфоциты, которые не «отличают» свое от чужого, не получают сигнал на выживание и в них инициируется апоптоз, т.е. остаются только лимфоциты, «распознающие» свое и чужое.

4.2.1.6. Механизмы периферической толерантности

Периферические аутореактивные Т-лимфоциты подвергаются апоптозу или становятся анергичными под супрессивным влиянием цитокинов профиля Тh2.

Патологическая иммунологическая толерантность – способ-

ность иммунной системы переносить действие различных чужеродных для него АГ.

Механизмы патологической толерантности

1.Активация Т- и В- супрессоров, ингибирующих созревание эффекторных иммуноцитов: Т-киллеров, NK, плазматических клеток.

2.«Экранирование» иммуноглобулинами чужеродных антигенных детерминант (клеток опухоли, трансплантата или вируссодержащих клеток).

3.Антигенная «перегрузка» иммунной системы избытком образующихся в организме или вводимых в него извне чужеродных АГ (синтез аномальных белков в печени, амилоидоз, денатурация белко-

30

вых молекул при ожогах, введение большого количества белоксодержащих растворов и др.).

4.Недостаточность костимуляции Т-лимфоцитов.

5.Гибель цитотоксических Т-лимфоцитов при экспрессии другими клетками (например, опухолевыми) Fas-лигандов. Последние, взаимодействуя с Fas-рецепторами цитотоксических Т-лимфоцитов, активируют программу их апоптоза.

Приобретенная толерантность может быть активной и пас-

сивной. Активная специфическая толерантность создается путем введения в организм толерогена. Пассивная толерантность вызывается веществами, тормозящими активность иммуноцитов (антилимфоцитарная сыворотка, иммунодепрессанты, цитостатики).

Степень проявления иммунологической толерантности зависит от свойств макроорганизма и толерогена. Иммунологическую толерантность легче индуцировать в эмбриональном периоде развития организма и в первые дни после его рождения. Лучше всего она проявляется у животных со сниженной иммунореактивностью и с определенным генотипом.

Большое значение в индукции иммунологической толерантности имеют доза АГ и продолжительность его воздействия. Различают высокодозовую и низкодозовую толерантность.

Высокодозовая толерантность вызывается введением больших количеств АГ: чем больше доза, тем сильнее толерантность.

Низкодозовая толерантность вызывается очень малым количеством АГ, и отношение «доза-эффект» в этом случае имеет обратную зависимость.

В эксперименте толерантность возникает через несколько дней, а иногда часов после введения толерогена и, как правило, проявляется в течение всего времени, пока он циркулирует в организме. Эффект ослабевает или прекращается после удаления из организма толерогена.

4.3.Аутоиммунность и аутоиммунные болезни

Аутоиммунный процесс – срыв естественной толерантности с последующим возникновением иммунного воспаления, направленного против АГ собственных тканей и обусловленного образованием аутоантител и аутореактивных лимфоцитов.

31

Аутоиммунный процесс приводит к развитию аутоиммунного заболевания. Повреждение клеток при аутоиммунных болезнях осуществляется механизмами гиперчувствительности II, III и IV типа

(по: Gell и Coombs).

Различают следующие виды аутоантигенов:

−обычные (белки и другие макромолекулы, из которых построен человеческий организм);

−«секвестрированные» (мозг, хрусталик глаза, коллоид щитовидной железы, семенники);

−модифицированные (образующиеся при повреждениях, мутациях, опухолевом перерождении – холодовые, ожоговые, лучевые, опухолевые, клетка + токсин, клетка + микроб);

−перекрестно реагирующие – молекулярная мимикрия.

По механизму развития выделяют 2 группы аутоиммунных болезней:

1)вызванные изменениями в иммунной системе (иммунозависимые, антигеннезависимые),

2)вызванные изменениями вне иммунной системы (иммунонезависимые, антигензависимые).

4.3.1.Аутоиммунные болезни

Аутоиммунные болезни – заболевания, связанные с нарушением иммунологической толерантности, они представляют такую формуиммунного ответа организма на собственные (эндогенные) антигены (изменённые клетки и ткани), которая сопровождается повреждением структуры и функций клеток, тканей, органов.

К аутоиммунным заболеваниям относятся: 1) ревматизм, ревматический эндокардит, ревматический миокардит, ревматический перикардит, ревматоидный артрит (их основу составляют ревматические повреждения различных структур сердца, периферических суставов и др.); 2) myasthenia gravis (основу составляют повреждения холинорецепторов, в силу чего ацетилхолин оказывается неспособным стимулировать Н-холинорецепторы и активизировать скелетные мышцы); 3) гломерулонефрит (воспаление клубочков и других структур почек); 4) системная красная волчанка (основу составляют повреждения ядерной и цитоплазматической ДНК многих тканей и органов, особенно кровеносных сосудов, кожи, почек и других); 5)

32

склеродермия (основу составляет прогрессирующий склероз структур кожи, почек, лёгких и других органов) и многие другие.

Следует отметить, что у здорового человека образование аутоантител и активация аутологичных лимфоцитов не происходит в силу развития в процессе эмбриогенеза толерантности иммунной системы к антигенам собственных тканей организма.

Это происходит по таким причинам: 1) элиминация клона клеток, обладающих способностью к аутоагрессии; 2) полная супрессия иммунореактивных клеток; 3) блокада детерминант лимфоцитов с помощью АТ или иммунных комплексов (ИК).

Классификация аутоиммунных заболеваний

Взависимости от количества пораженных органов (преимуществен-

ной локализации патологического процесса) различают моноорганные, или органоспецифические (например, тиреоидит Хашимото), полиорганные, или органонеспецифические, системные аутоиммунные процессы (ревматоидный артрит, склеродермия, системная красная волчанка).

По тяжести течения различают заболевания лёгкой, средней и тяжёлой степени тяжести.

По клиническому течению, скорости развития и длительности течения различают острые и хронические заболевания.

Взависимости от исхода заболевание может закончиться выздоровлением (полным или неполным) или смертью.

По механизму происхождения (в зависимости от первичного «полома» иммунной системы) аутоиммунные заболевания бывают иммунонезависимыми (т.е., возникающими при первично неизменённой иммунной системе, но зависимой от различных антигенов) и иммунозависимыми (т.е., возникающими при первичном «поломе» иммунной системы, но независимой от антигенов).

Иммунозависимые антигензависимые аутоиммунные заболева-

ния обусловлены нарушениями в деятельности иммунной системы. Они развиваются вследствие мутаций в пролиферирующих иммуноцитах, нарушения нормального соотношения между хелперами и супрессорами или идиотип – антиидиотоп соотношениями, а также при отмене анергии Т-лимфоцитов к собственным АГ. В результате образуются аутоагрессивные клоны лимфоцитов, способные реагировать с собственными АГ.

33

Иммунонезависимые, но антигензависимые аутоиммунные по-

вреждения лежат вне иммунной системы. Причинами их развития являются:

1)отмена естественной толерантности к забарьерным ауто-

антигенам происходит при повреждении барьеров и выходе АГ в циркуляцию, где стартует иммунный ответ против них; подобный механизм развития описан для аутоиммунного тиреоидита Хашимото, рассеянного склероза, аутоиммунного орхита, симпатической офтальмии;

2)внедрение в организм АГ в, сходных с эндогенными – молекулярная мимикрия или реакция по сходству антигенных детерминант; некоторые инфекционные агенты имеют эпитопы, сходные с собственными АГ (табл. 2), поэтому при попадании в организм такого АГ образуются перекрестно реагирующие антитела, которые и повреждают собственные клетки и ткани.

Таблица 2 Примеры молекулярной мимикрии при аутоимунной патологии

человека

3) модификация молекул собственных АГ характеризуется из-

менением структуры АГ и превращает его в чужеродный; модифика-

34

ция происходит при повреждениях, мутациях, опухолевом перерождении клетки, адсорбции на ее поверхности лекарств, токсинов, микробов.

В зависимости от числа пораженных органов аутоиммуные болезни бывают следующих видов:

−Моноорганные (органоспецифические): тиреоидит Хашимото, гемолитическая аутоиммунная анемия, буллезный пемфигоид, витилиго, аутоиммунный орхит и др.

−Полиорганные (системные, генерализованные): системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит, синдром Гудпасчера.

−Комбинированные (Т-, В-лимфоцитарные): ревматоидный артрит, полимиозит, гломерулонефрит, дерматомиозит, склеродермия.

−В зависимости от доминирующего механизма развития аутоиммунные болезни бывают следующих видов:

−В-клеточные (гуморальные) – опосредуются антителами (тиреоидит Хашимото, гемолитическая аутоиммунная анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, аутоиммунная лейкопения, системная красная волчанка);

−Т-клеточные: синдром Шегрена (Sjogren)

4.2.1. Принципы терапии аутоиммунных заболеваний

Лечение аутоиммунных заболеваний бывает крайне сложным и далеко не всегда эффективным. Несмотря на это его необходимо своевременно начинать, обоснованно проводить, учитывая при этом: 1) причину (причинные факторы и неблагоприятные условия); 2) преимущественную локализацию аутоагрессивных повреждений, как тканей организма, так и звеньев иммунной системы; 3) вид аутоантигенов; 4) тип, характер, тяжесть и особенности клинического течения аутоиммунного заболевания; 5) конкретные механизмы развития заболевания (наличие или отсутствие первичного «полома» иммунной системы как зависимое, так и независимое от образования собственных аутоантигенов).

Этиотропное лечение направлено на устранение или ограничение действия на организм причинных факторов и неблагоприятных как внешних, так и (особенно) внутренних условий. В частности, из организма можно удалить и иммуноген, и адьювант (особенно если в

35

его качестве выступают микроорганизмы). Этого достигают уничтожением или угнетением патогенных для организма микробов, т.е. санацией очагов микробного размножения, путем использования различных бактерицидных и бактериостатических средств (антибиотиков, сульфаниламидов и др.).

Патогенетическое лечение включает преимущественно заместительную и ингибирующую терапию, а также стимулирующее и корригирующее лечение.

Заместительная терапия успешно может быть осуществлена путем назначения недостающих биологически активных веществ (гормонов, витаминов, микроэлементов и др.). Например, для лечения аутоиммунного зоба вводят препараты тироксина, а для лечения аутоиммунной пернициозной анемии – цианокобаламин и т.д.

Ингибирующая терапия предназначена для успешного подавления процесса образования аутоиммунных антител или сенсибилизированных Т-лимфоцитов, проявляющих агрессивное действие против собственных нормальных клеточно-тканевых структур организма. Ингибирующая терапия включает использование различных иммунодепрессантов, блокаторов медиаторов и рецепторов иммунологических реакций, а также различных противовоспалительных средств и т.д.

Симптоматическое лечение направлено на устранение или ослабление неприятных субъективных ощущений, возникающих вследствие нарушений различных метаболических и физиологических процессов в разных тканях, органах и системах организма.

4.4. Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ)

При пересадке несовместимого трансплантата развивается реакция его отторжения: иммунная система формирует ответ на чужеродные АГ и запускает реакции по их уничтожению.

Если трансплантат содержит иммунокомпетентные аллогенные клетки, то при наличии у реципиента иммунодефицита может развиться реакция «трансплантат против хозяина».

Реакция «трансплантат против хозяина» – типовая форма патологии иммунитета, развивающаяся в результате трансплантации реципиенту («хозяину») тканей, содержащих иммунокомпетентные клетки, и характеризующаяся повреждением тканей и органов с развитием ИД.

36

Условия, способствующие развитию РТПХ:

−генетическая (антигенная) чужеродность донора и реципиента,

−наличие в трансплантате иммуноцитов,

−неспособность реципиента уничтожить или отторгнуть транс-

плантат.

Иммунные клетки донора запускают процесс против органов и тканей реципиента. РТПХ характеризуется поражением органов и тканей иммунной системы реципиента (иммунодефицит), повреждением кожи, желудочно-кишечного тракта (особенно в зоне расположения пейеровых бляшек), печени.

Если трансплантация осуществляется плоду или новорожденному организму, развивается так называемая рант-болезнь.

У взрослых РТПХ вызывает развитие гомологической болезни.

4.5. Аллергия

Аллергия – типовая форма патологии иммунной системы, развивающаяся при контакте с АГ и сопровождающаяся повреждением структуры и функции собственных клеток, тканей и органов, снижением адаптивных возможностей и нарушением жизнедеятельности организма.

Понятие «аллергия» (греч. allos – иной, другой + ergon – действие) ввел Клеменс фон Пирке (Clemens von Pirquet) в 1906 г.

АГ, вызывающий аллергию, называется аллерген.

По химической структуре аллергены могут быть белками, белко- во-полисахаридными комплексами (сывороточные, тканевые, бактериальные аллергены), полисахаридами или липосахаридами (аллергены домашней пыли, бактериальные аллергены).

По происхождению аллергены подразделяются на эндо- и экзоаллергены.

Экзоаллергены:

1)инфекционные – микроорганизмы (вирусы, бактерии, грибки, паразиты) и продукты их жизнедеятельности;

2)неинфекционные: бытовые, лекарственные, эпидермальные, пыльцевые, пылевые, сывороточные, пищевые (животного и растительного происхождения).

В зависимости от пути проникновения в организм экзоаллергены бывают следующих видов:

37

респираторные (пыльца, пыль, аэрозоли и т.д.);

алиментарные (пищевые аллергены);

контактные (медикаментозные мази, косметические кремы, красители, смолы и др.);

парентеральные (лекарственные препараты и яды насекомых – пчел, комаров и др.);

трансплацентарные (некоторые антибиотики, белковые препараты и др.).

Эндоаллергены (аутоаллергены) образуются в организме в ре-

зультате нарушения естественной иммунологической толерантности (нарушения гистогематических барьеров) или действия физических, инфекционных и других экзогенных факторов с образованием денатурированных белков клетки, комплексов нормальных белков с экзогенными аллергенами, мутантных клеток.

4.5.1. Классификация аллергических реакций

Р. Кук (Robert A. Cooke) в 1930 г. классифицировал аллергические реакции по времени их развития после контакта организма с аллергеном на гиперчувствительность немедленного (ГНТ) и замедленного (ГЗТ) типа. Время развития реакции при ГНТ – менее 20-30 мин, при ГЗТ – более 6-8 час.

А.Д. Адо (1963) в зависимости от патогенеза разделил аллергические реакции на две группы: истинные и ложные.

Истинные аллергические реакции возникают при поступлении аллергена, как правило, в сенсибилизированный организм, т.е. в ее развитии лежит иммунный механизм. Сенсибилизация – процесс приобретения организмом повышенной чувствительности к аллергену или процесс синтеза организмом специфических (аллергических) антител. Сенсибилизация организма может быть активной и пассивной.

Ложные аллергические реакции возникают при первом контакте с аллергеном без предшествующей сенсибилизации; принципиальное отличие от истинных – отсутствие иммунологической стадии, т.е. в их развитии не принимают участие антитела или сенсибилизированные лимфоциты; высвобождаются те же медиаторы, что и при истинных аллергических реакциях (гистамин, лейкотриены, продукты активации комплемента, калликреин-кининовой системы), что объясняет схожесть клинических симптомов.

38