Лекции / Kurs_lektsiy_po_patofiziologii_Ch_4_2018

Синдром Ди Джорджи (гипоили аплазия тимуса)

Причиной является делеция 22 хромосомы, которая приводит к нарушению формирования 3-4-го жаберных карманов во внутриутробном периоде. Характеризуется нарушением развития тимуса, паращитовидных желез, дуги аорты и структур лица. Гипоплазия тимуса сочетается с недоразвитием или полным отсутствием паращитовидных желез, что сопровождается развитием гипокальциемии и судорогами. Кроме этого типичными являются пороки развития лица, ушей, сердца и аорты.

ИД является следствием нарушения или полного отсутствия вилочковой железы. При этом количество T-лимфоцитов в крови, в тимус зависимых зонах лимфатических узлов и селезенки снижено. Нарушен клеточный иммунный ответ, поэтому больные подвержены вирусным, грибковым и протозойным инфекциям, а также заболеваниям, вызванным внутриклеточными бактериями (возбудителями туберкулеза, лепры, бруцеллеза и др.). Гуморальные иммунные реакции сохранны. Лечение симптоматическое.

Алимфоцитоз (синдром Незелофа) наследуется аутосомно-

рецессивно. Тимус недоразвитый и не способен поддерживать Т- клеточную дифференцировку, поэтому развивается количественная и качественная недостаточность Т-лимфоцитов. Проявляется задержкой роста, развитием сепсиса с появлением гнойных очагов в коже, легких и других органах. Характерны опустошение тимусзависимых зон в лимфоузлах, развитие лимфопении за счет уменьшения Т- клеток, снижение реакции бласттрансформации лимфоцитов. Содержание иммуноглобулинов в периферической крови нормальное. Лечение симптоматическое.

Иммунный дефицит с тромбоцитопенией и экземой (синдром Вискотта-Олдрича)

Наследуется рецессивно сцеплено с Х-хромосомой. Основу со-

ставляет дефект генов WAS (Wisskott-Aldrich syndrome) и WASP.

Синдром характеризуется нарушением активации CD4+ и CD8+- клеток, уменьшением продукции Ig М к капсулярным бактериям (не вырабатываются антитела к полисахаридам). Концентрация Ig G в сыворотке нормальная на фоне повышения содержания Ig А и Ig Е. В периферической крови, как правило, нормальный уровень Т- и В- лимфоцитов, но может быть лимфоцитопения и низкая активность Т- лимфоцитов в ответ на полисахаридные АГ.

19

Диагностируется у мальчиков в раннем возрасте (с 6-ти месячного возраста). Заболевание начинается с геморрагических проявлений из-за тромбоцитопении: диарея с кровью, петехии на коже и слизистых. С первого года жизни появляется прогрессирующая экзема, склонная к переходу в нейродермит.

Противоинфекционная устойчивость постепенно снижается, часто развиваются отиты, ангины, назофарингиты, конъюктивиты. В итоге заболевание, как правило, заканчивается развитием фатальной инфекции или лимфопролиферативным процессом (с образованием лимфом). Лечение симптоматическое.

Луи-Бар синдром (атаксия – телеангиэктазия)

Это – комплексное заболевание иммунной, нервной и эндокринной систем, наследуемое аутосомно-рецессивно. Основу составляет дефект гена АТМ, кодирующего ДНК-топоизомеразу.

Атаксия связана с прогрессирующей дегенерацией клеток Пуркинье в мозжечке и обнаруживается уже в 2-4-месячном возрасте. Телеангиоэктазии конъюнктивы, кожи, слизистых появляются к 3-6 годам. Иммунные нарушения состоят в развитии гипоплазии тимуса, лимфатических узлов, селезёнки, миндалин, функциональной недостаточности T-лимфоцитов (число T-лимфоцитов у большинства пациентов нормальное). Уровни Ig A, Ig E, Ig G2 снижены. Типично развитие эндокринологических расстройств: гипоплазии или аплазии яичников, снижение толерантности к глюкозе, низкорослость.

Иммунодефицит проявляется инфекционным синдромом и высокой частотой новообразований (лимфомы и карциномы). Лечение симптоматическое.

4.1.1.3.Первичные дефициты системы фагоцитов

Хроническая гранулематозная болезнь характеризуется наличи-

ем генетически детерминированных метаболических дефектов в фагоцитах (макрофагах, нейтрофилах), которые поглощают патогены, но не могут их расщепить и уничтожить. Фагоцит становится резервуаром для сохранивших жизнеспособность микроорганизмов, которые могут выходить из фагоцитов и стимулировать развитие гранулем. Данная патология имеет несколько генетических дефектов, которые связаны с НАДФH-оксидазной системой генерации активных форм кислородных радикалов. Лечение заключается в антибиотико-

20

терапии. В редких случаях прибегают к трансплантации костного мозга.

Синдром Чедиака-Хигаси наследуется аутосомно-рецессивно, но точный генетический дефект неизвестен. Синдром характеризуется нарушением структуры внутриклеточных гранул фагоцитов и меланоцитов. Гранулы сливаются, образуя крупные, но функционально недееспособные гранулы. Проявлениями являются рекуррентные бактериальные инфекции, частичный глазокожный альбинизм (слившиеся гранулы меланоцитов не содержат меланина), склонность к кровоточивости, патологические проявления со стороны нервной системы (в нейронах также могут сливаться везикулы). Лечение симптоматическое.

Болезни с дефицитом молекул адгезии лейкоцитов (LAD – leucocyte adhesion deficiency) – очень редкая прижизненная патология, имеющая два клинически неразличимых варианта LAD-1 и LAD-2. При LAD-1 нарушен синтез интегринов, обеспечивающих адгезию лейкоцитов к эндотелиоцитам, агрегацию нейтрофилов, хемотаксис лейкоцитов, фагоцитоз, адгезию Т-лимфоцитов к АПК, В-лимфоцитам и клет- кам-мишеням. При LAD-2 генетический дефект другой: на лейкоцитах отсутствует лиганд для взаимодействия с Е- и Р-селектинами на активированном эндотелии, что приводит к нарушению миграции лейкоцитов в очаг инфекции. Проявляются в плохом заживлении ран и развитии рекуррентных бактериальных, грибковых, вирусных и паразитарных инфекциях. Лечение симптоматическое.

4.1.1.4. Дефициты системы комплемента

Описаны практически для всех компонентов комплемента человека (C1q, C1r, C1s, C2-C9, пропердина) и подразделяются на:

1)дефекты ингибиторов системы комплемента;

2)генетически детерминированные дефекты строения фракций системы комплемента;

3)наследственный абсолютный дефицит определенных фракций системы комплемента.

Дефект синтеза ингибитора С1-эстеразы (наследственный ан-

гионевротический отек) проявляется отеком в области гортани или желудочно-кишечного тракта, в основе которых лежат пароксизмы неограниченной активации системы комплемента.

21

Дефицит компонентов С1-С4 может быть обусловлен недостаточным синтезом или избыточным их катаболизмом и проявляется в болезнях иммунных комплексов – системных васкулитах и повреждениях почек (системная красна волчанка). При дефиците фракции С3 также отмечается недостаточность иммунной адгезии фагоцитов, т.к. С3b является опсонином, а также и повышенная восприимчивость к инфекции, вызываемой Neisseria spp.

Семейная дисфункция фракции комплемента С5 встречается при синдроме Лейнера, при котором больные страдают от системного себорейного дерматита, тяжелого поноса и частых бактериальных инфекций при инвазии во внутреннюю среду преимущественно грамотрицательных микроорганизмов.

4.1.1.5. Принципы профилактики и терапии первичных ИД

Принципы профилактики первичных иммуннодефицитов

Среди населения, особенно среди беременных, целесообразно проводить профессиональное медико-генетическое консультирование. При выявлении внутриутробной и постнатальной недостаточности иммунной системы, отмечаемой при разнообразных токсикозах беременных, необходимо предпринять следующие действия: 1) провести роды при помощи кесарева сечения; 2) поместить новорождённого в стерильные условия; 3) обеспечить гнотобиотическое содержание ребёнка; 4) резко ограничить широкое использование антибиотиков, цитостатиков и других лекарственных средств; 5)исключить контакт с бытовыми и промышленными ядами, т.к. они способны вызвать развитие тератогенных нарушений и мутаций.

Принципы терапии первичных иммуннодефицитов

Прежде чем начать конкретное лечение ИД, необходимо выяснить его тип и степень, а также уровень повреждения иммунной системы и механизмы развития иммунной недостаточности. Для лечения ИД используют преимущественно этиотропное и патогенетическое лечение.

Этиотропная терапия направлена на устранение или ослабление действия патогенных факторов, в том числе лекарственных, бытовых и производственных, способных вызвать повреждения различных

22

звеньев иммунной системы, а также на повышение устойчивости (резистентности) организма к действию этих факторов.

Патогенетическая терапия. При комбинированном ИД восстановительное патогенетическое лечение сводится к проведению трансплантации эмбриональных тканей костного мозга, вилочковой железы, печени, в том числе стволовых клеток, части совместимого костного мозга либо отдельных его фракций.

При преимущественно гуморальном ИД, а также при некоторых комбинированных формах ИД целесообразно проводить заместительную патогенетическую терапию путём внутривенного введения совместимой свежей плазмы крови, содержащей либо многие иммуноглобулины, либо конкретные недостающие иммуноглобулины, в том числе, γ-глобулины. Также назначают антитоксические, антигриппозные и другие сыворотки.

Возможна активная иммунизация соответствующими вакцинами. Целесообразно проводить фармакологическую коррекцию эффекторного звена иммунной системы иммуномодуляторами, медиаторами иммунной системы, гормонами, адаптогенами, а также соответствующую противомикробную и противогрибковую терапию.

Необходимо выводить из организма разные ингибирующие факторы, связывающие АТ и блокирующие эффекты иммунокоррекции, путём проведения гемосорбции, гемодиализа, плазмо- и лимфофереза.

При избирательной недостаточности Ig A не рекомендуют введение плазмы и комплекса иммуноглобулинов.

При избирательном (или преимущественном) клеточном иммунодефиците противопоказано переливание свежей крови и препаратов крови.

При одновременном наличии тромбоцитопении и ИД необходимо избегать проведения хирургических и стоматологических вмешательств, а также внутривенных и внутримышечных инъекций.

23

4.1.2.Вторичные иммунодефициты

Вторичные ИД – нарушения иммунной системы, которые развиваются в позднем постнатальном периоде или у взрослых и которые не являются генетически детерминированными; клинически проявляются рецидивирующими инфекциями, плохо поддающимися традиционным методам лечения (табл.1).

Таблица 1 Причины и механизмы развития вторичных иммунодефицитов

4.1.2.1.Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)

Он вызывается вирусом-возбудителем, который был выделен в 1983 г. Является ретровирусом, имеющим фермент «обратная транскриптаза», которая при проникновении вируса в клетку-мишень обеспечивает синтез ДНК по матрице вирусной РНК. Другой вирусный фермент, интеграза, встраивает вирусную ДНК (провирус) в геном человека. С участием вирусной ДНК происходит синтез мРНК (трансляция белков вируса и синтез геномной РНК вируса).

Оболочка вируса – мембрана клетки человека, в которую встроены оболочечные белки вируса gpl20 (самый наружный) и gp41 (трансмембранный).

Пути заражения ВИЧ: парентеральное введение крови или продуктов крови, слизистые контакты, трансплацентарно, грудное вскармливание.

Основными клетками-мишенями вируса являются клетки, несущие на мембране CD4 молекулу и рецепторы для хемокинов семейства «СС» (так называемый рецептор CC-CKR5). Вирус инфицирует нейроны, CD4+ Т-лимфоциты, клетки эндотелия, дендритные клетки, моноциты, гистиофаги, фибробласты, В-лимфоциты, CD8+ Т- лимфоциты, промиелоциты, мегакариоциты, хондроциты, стволовые кроветворные клетки.

Воснове СПИДа лежит выраженная иммуносупрессия, первично вызванная нарушением клеточно-опосредованных иммунных реакций. Выделяют несколько механизмов иммунодепрессии при ВИЧинфекции (рис. 4).

ВИЧ оказывает прямое цитопатогенное действие на CD4+ Т- лимфоциты, вызывая их гибель. Кроме этого белок gpl20 конкурентно блокирует корецептор CD4, а также, связываясь с неинфицированными Т-хелперами, превращает их в мишень для цитотоксических лимфоцитов и антителозависимой клеточной цитотоксичности. Суперантигены ВИЧ индуцируют поликлональную активацию и апоптоз Т-лимфоцитов. ВИЧ стимулирует образование синцития.

Вмакрофагах ВИЧ угнетает хемотаксис, ухудшает презентацию АГ, ингибирует синтез молекул MHC I, нарушает фагоцитоз, опосредованный через Fc-peцептор, снижает эффективность всех бактерицидных механизмов.

25

70 % случаев неспецифическим гриппоподобным синдромом. В крови обнаруживают вирус и вирусные АГ. Специфические AT появляются в крови через 3-6 мес после заражения. Тогда же в организме появляются вирус-специфические CD8+ цитотоксические Т- лимфоциты.

Гриппоподобный синдром саморазрешается и наступает многолетний бессимптомный период (до 10-12 лет). Больной остаётся сероположительным при отсутствии симптомов либо при их минимальной выраженности. Однако репликация вируса продолжается, прогрессивно уменьшается количество CD4+ клеток при сохраненной активности CD8+ цитотоксических лимфоцитов.

Симптоматическая фаза (2-3 года) характеризуется развитием оппортунистических инфекций, неоплазм на фоне прогрессирующего уменьшения CD4+ клеток. Возможно развитие саркомы Капоши, кандидозов и лейкоплакий слизистых оболочек, пневмоцистной пневмонии, токсоплазмоза с частым поражением головного мозга, заболеваний, вызванных микобактериями, цитомегаловирусами, криптококками (пневмонии, менингиты), герпес-вирусами.

Сокращение числа СD4+-лимфоцитов до 50 / мм3 и ниже приводит к полной дисфункции иммунной системы.

4.1.2.2. Принципы лечения СПИДа

Принципы лечения ВИЧ-инфекции основаны на политерапии, т.е. на применении комплекса последовательно назначаемых, различных по строению, механизмам и эффектам действия следующих средств:

−нейтрализующих вирус СПИДа;

−предотвращающих проникновение вируса в клетки организма;

−ингибирующих ранние этапы интеграции вирусной ДНК в геном клетки организма-хозяина;

−действующих в постинтегральной фазе жизни вирусных частиц;

−влияющих на отпочковывание (образование) вирусных частиц;

−действующих на заражённые вирусом клетки организма;

−активирующих или модулирующих различные звенья иммунной системы;

−обладающих способностью подавлять возбудители вторичной инфекции (например, другие вирусы и различные патогенные бактерии, грибы, простейшие и паразиты);

27

−ослабляющих расстройства различных физиологических и функциональных систем;

−активизирующих механизмы защиты, компенсации и приспособления.

4.2.Ииммунологическая толерантность организма

Иммунологическая толерантность организма – отсутствие иммунного ответа организма на определенный (ые) антиген (ы).

АГ, вызывающие иммунологическую толерантность, называются толерогены. Иммунологическая толерантность специфична, т.е. развивается к строго определенным АГ. Иммунологическая толерантность может быть поливалентной (ко всем антигенным детерминантам данного АГ) и моновалентной или расщепленной (избирательная невосприимчивость отдельных антигенных детерминант).

Выделяют физиологическую, патологическую и индуцированную иммунологическую толерантность.

4.2.1.Физиологическая (естественная) толерантность

Физиологическая (естественная) толерантность – терпи-

мость иммунной системы к АГ собственного организма.

Выделяют несколько механизмов естественной толерантности:

1)клонально-селекционный,

2)«изоляционный»,

3)анергия Т-лимфоцитов, не подвергшихся костимуляции («клональная анергия»),

4)апоптоз лимфоцитов, активизированных эндогенными АГ («клональная делеция»),

5)ликвидация аутоагрессивных Т-лимфоцитов в тимусе («центральная селекция»),

6)депрессия Т-киллеров Т-супрессорами.

4.2.1.1.Клонально-селекционный механизм

Клонально-селекционная теория (Ф. Бернет и Ф. Фенне) утверждает, что в организме существует гетерогенная популяция лимфоцитов, которые могут обеспечить ответ на любой АГ. Численность данной популяции составляет приблизительно 104 лимфоцитов. Каж-

28