Лекции / Kurs_lektsiy_po_patofiziologii_Ch_4_2018

Курс лекций по патофизиологии

Часть 4

Рязань, 2018

УДК 616-092 (075.8)

ББК 52.52

К-39

Под ред. проф. Ю.Ю Бяловского, проф. В.В. Давыдова

Рецензенты: д.м.н., проф. М.М. Лапкин, д.м.н., проф. О.М. Урясьев

К-39 Курс лекций по патофизиологии: учебное пособие для студентов медицинских вузов: в 4-х ч. / Ю.Ю. Бяловский [и др.]; под ред. Ю.Ю. Бяловского, В.В. Давыдова. – Рязань, 2018. – Ч. 4. – 264 с.

ISBN 978-5-8423-0194-2

Настоящее учебное пособие предназначено для студентов 2-3 курсов лечебного, педиатрического, медико-профилактического, стоматологического, фармацевтического факультетов медицинского университета. Составление пособия проводилось с учетом актуализированных ФГОС ВО для укрупненных групп специальностей «Клиническая медицина, Науки о здоровье и профилактическая медицина, Фармация. В пособие вошли тематические разделы, недостаточно изложенные в имеющихся учебниках по патофизиологии, но требующиеся в подготовке специалистов медицинского профиля.

Табл. 5. Рис. 19.

УДК 616-092 (075.8)

ББК 52.52

ОГЛАВЛЕНИЕ

Часть 4. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ СИСТЕМ

ЛЕКЦИЯ 29

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА

1.ПОНЯТИЕ О СИСТЕМЕ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКОГО

НАДЗОРА

В процессе эволюционного развития организм выработал систему защиты от появления в нем чужеродных (антигенных) веществ и соединений, которая получила название системы иммунобиологиче-

ского надзора (ИБН) или иммунной системы (ИС). Механизмы защи-

ты бывают специфическими и неспецифическими.

К факторам неспецифической резистентности организма относятся система комплемента, пропердин, натуральные киллеры, фагоциты, интерферон и другие цитокины (лимфокины и монокины), белки острой фазы, лизоцим, защитные факторы слизистых и кожи.

Специфическая резистентность представлена иммунными реакциями. Совокупность иммунных реакций организма, направленных на подержание генетического постоянства внутренней среды, составляют иммунологическую реактивность. К иммунным реакциям относятся клональная активация лимфоцитов, антителообразование, гиперчувствительность, иммунологическая память, иммунологическая толерантность, идиотип-антиидиотипическое взаимодействие.

Основная функция системы ИБН состоит в определении носителей чужеродно генетической информации и запуске реакций, направленных на их уничтожение. Носитель чужеродной генетической информации называется антигеном (АГ).

2. СТРУКТУРА И КЛЕТКИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

2.1. Структура иммунной системы

Иммунная система представлена лимфоидной тканью, в которой выделяют центральные и периферические органы.

В центральных органах (костный мозг, тимус) происходит лимфопоэз и антигеннезависимое созревание лимфоцитов. В костном мозге находятся ранние предшественницы Т- и В-лимфоцитов (преТ- и преВклетки). ПреВ-клетки созревают в В-лимфобласты, которые размножа-

4

ются и дифференцируются в В-лимфоциты в костном мозге. Т- лимфобласты размножаются и дифференцируются в Т-лимфоциты в тимусе под влиянием биологически активных тимических факторов.

Тимус (вилочковая железа) к моменту рождения человека весит около 11 грамм, окончательно созревает к пяти годам и достигает максимального размера (30-40 грамм) к двенадцати годам жизни. После полового созревания тимус подвергается инволюции и замещается жировой и соединительной тканью.

Т-лимфоциты в тимусе «учатся» распознавать чужеродные АГ. «Обучение» состоит из двух этапов и включает «положительную» и «отрицательную селекцию.

«Положительную» селекцию осуществляют эпителиоциты тимуса, которые «предъявляют» Т-лимфоцитам различные молекулы в комплексе с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС).

Т-лимфоциты, рецепторы которых эффективно связались с экспрессированными на эпителиальных клетках молекулами МНС, активируются и получают от эпителиоцитов сигнал на выживание и размножение, а нежизнеспособные или ареактивные Т-лимфоциты погибают.

«Отрицательную» селекцию проводят дендритные клетки тимуса, которые удаляют аутореактивные клоны Т-лимфоцитов путем индукции у них апоптоза.

Более 99 % Т-лимфоцитов погибает в тимусе при селекции, а 1 % клеток превращается в зрелые лимфоциты, распознающие чужеродные биополимеры.

К периферическим органам иммунной системы относятся:

1)лимфатические узлы, лимфатические протоки и селезенка;

2)скопления лимфоидной ткани слизистых оболочек (MucousAssociated Lymphoid Tissue – MALT): евстахиева труба; носоглотка и миндалины; бронхи и грудные железы (у женщин); лимфоидная ткань желудка и пейеровы бляшки тонкого кишечника; аппендикс, солитарные фолликулы толстого кишечника и лимфоидная ткань мочеполовой системы.

3)лимфоидная ткань, ассоциированная с кожей (Skin-Associated Lymphoid Tissue – SALT).

В периферических органах Т- и В-лимфоциты контактируют с антигеном, в результате чего образуется клон специфических лимфо-

5

цитов или антител (представляющий антигензависимый этап созревания лимфоцитов), которые осуществляют реакции по уничтожению конкретного АГ.

2.2.Клетки иммунной системы

1.Антигенпрезентирующие клетки (АПК): макрофаги,

дендритные клетки, В-лимфоциты; взаимодействуют с АГ неспецифично.

2.Регуляторные клетки: T-индукторы, Т-хелперы, естественные регуляторные Т-клетки; регулируют иммунный ответ, выделяя медиаторы (цитокины) и лиганды.

3.Эффекторные клетки: плазматические клетки (образуются из В-лимфоцитов), цитотоксические Т-клетки (T-киллеры); эффекторные Т-клетки воспаления с фенотипом CD4+ (Т-лимфоциты, ответственные за гиперчувствительность замедленного типа); нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тучные клетки, натуральные киллеры (NK), макрофаги; являются непосредственными исполнителями иммунного ответа.

4.Клетки памяти: Т-клетки памяти с фенотипом CD8+; Т- клетки памяти с фенотипом CD4+; долгоживущие плазматические клетки; В-клетки памяти; живут долго, сохраняя информацию об АГ многие годы (10 и более лет).

5.Нулевые лимфоциты (ни Т-, ни В-), составляющие около 50 % всех лимфоцитов костного мозга и 5 % лимфоцитов крови (функция их до сих пор не ясна).

Иммуноциты обеспечивают специфическое распознавание АГ, развитие клеточного и гуморального иммунного ответов, иммунологической памяти, гиперчувствительности немедленного и замедленного типов, формирование иммунологической толерантности.

Неиммунные Т-лимфоциты живут несколько месяцев или лет, а В-лимфоциты – несколько недель или месяцев. Активированные лимфоциты живут всего несколько суток.

Для распознавания АГ лимфоциты имеют на своей поверхности специальные рецепторы. Рецепторы В-лимфоцита (ВСR – от англ. B- cell receptor) и особого γδТ-лимфоцита (происходящего из автономного ростка стволовых клеток, мигрировавших в покровные ткани на ранних этапах эмбриогенеза; в созревании минуют тимус) отличают

6

чужеродные АГ, а рецепторы Т-лимфоцита (TCR – от англ. Т-cell receptor) распознают «измененные свои клетки».

На поверхности лимфоцитов также есть специальные молекулы, которые служат их маркёрами и называются CD-антигены (Cluster of Differentiation, или Definition).

T-лимфоциты обеспечивают развитие клеточного иммунного ответа, но также запускают гуморальный иммунный ответ. Они циркулируют в крови, составляют 60-70 % от числа периферических лимфоцитов и находятся в паракортикальных зонах лифмоузлов и периартериолярных пространствах селезенки.

Каждый Т-лимфоцит экспрессирует TCR, состоящий из двух цепей – α и β, и имеет один из корецепторов – CD4 или CD8, необходимые для распознавания антигенов гистосовместимости II и I классов соответственно (HLA II и HLA I). Общим маркёром Т-лимфоцитов является молекула CD3, которая ассоциирована c TCR и служит для проведения сигнала внутрь клетки. Образование и выделение TCR на мембране Т-лимфоцитов происходят в антигеннезависимом периоде. Каждый Т-лимфоцит распознает только один АГ, т.к. экспрессирует только один вариант TCR.

Приблизительно 60 % зрелых Т-лимфоцитов экспрессируют молекулу CD4, а 30 % имеют CD8 рецептор. Таким образом в норме соотношение CD4+ клеток к CD8+ лимфоцитам составляет 2 : 1.

CD4+ и CD8+ T-лимфоциты выполняют различные функции: CD4+ – являются иммунорегуляторами, а CD8+ – эффекторами.

CD4+ T-лимфоциты называются «хелперы» (от англ. to help – помогать) или «помощники»: выделяя цитокины, они влияют на все клетки, участвующие в иммунном ответе. В зависимости от вида продуцируемых цитокинов Т-хелперы делятся на два типа.

Т-хелперы 1 типа (Th1) синтезируют интерлейкины-2 и 3 (IL-2, 3), γ-интерферон (IFN- ) и индуцируют развитие клеточного иммунного ответа.

Т-хелперы 2 типа (Th2) продуцируют IL-4, 5, 6, 9, 10, 13 и обеспечивают гуморальный иммунный ответ.

CD8+ T-лимфоциты являются эффекторными клетками (Т- киллеры), которые обладают секреторной активностью и прямой цитотоксичностью. Они анализируют клетки собственного организма в поисках измененной структуры комплекса АГ – HLA I класса.

7

Мишенями Т-киллера являются мутантные клетки, клетки, пораженные вирусом или внутриклеточно паразитирующей бактерией, клетки аллогенного трансплантата. Эффекторную функцию Т- киллера стимулирует Тh1.

Выделяют также Т-супрессоры и Т-антисупрессоры, существование которых оспаривается до сих пор.

В организме Т-лимфоциты обеспечивают развитие гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), трансплантационный, противоопухолевый и противобактериальный иммунитет (туберкулез, сифилис и др.), определяют силу и продолжительность иммунной реакции.

B-лимфоциты составляют 10-20 % от количества циркулирующих в крови лимфоцитов. Они также присутствуют в костном мозге, в периферической лимфоидной ткани (лимфоузлы, селезенка, скопления лимфоидной ткани слизистых и кожи) и отвечают за развитие гуморальных иммунных реакций.

Каждый В-лимфоцит имеет BCR, который состоит из мономерных Ig M и Ig D. Под действием антигенного стимула B-клетки дедиференцируются (бласттрансформируются) и превращаются в клеткиантителопродуценты – плазмоциты, секретирующие иммуноглобулины (Ig). Дифференцировка и созревание В-лимфоцитов начинается в костном мозге, а затем происходят в периферических органах иммунной системы, куда они отселяются на стадии предшественников.

Эффекторными молекулами гуморального иммунного ответа являются иммуноглобулины – антитела (АТ).

Ig M (5-10 % от всех сывороточных иммуноглобулинов) продуцируется первым и в наивысших концентрациях при первичном иммунном ответе; появляется в крови в начале иммунного ответа и затем замещается Ig G. Ig M являются основными рецепторами для распознавания АГ на поверхности зрелых В-лимфоцитов. В сыворотке крови существуют в виде пентамеров (имеют 5 мономерных субъединиц). Не проникают через плаценту. Связывают комплемент и активируют его по классическому пути. Вызывают агглютинацию корпускулярных и преципитацию растворимых АГ.

Ig G составляет 75-80 % от всех сывороточных иммуноглобулинов. Вырабатываются и при первичном, и при вторичном иммунном ответе вслед за Ig M; способны проникать в ткани, а также через плаценту; связывают и активируют комплемент по альтернативному пути.

8