Вопрос 13 Иммуноглобулины, классы иммуноглобулинов, особенности строения и функционирования.

Иммуноглобулины, или антитела – специфические белки, вырабатываемые В-

лимфоцитами в ответ на попадание в организм чужеродных структур (антигенов)

Строение на примере IgG: молекула состоит из 4х ППЦ: двух идентичных лёгких,

содержащих около 220 аминокислотных остатков, и двух тяжёлых, состоящих из 440 аминокислот каждая. Все 4 цепи соединены друг с другом множеством нековалентных и четырьмя дисульфидными связями. Поэтому молекулу IgG относят к мономерам.

Лёгкие цепи IgG состоят из 2 доменов:

• Вариабельного (V_L), находящегося в N-концевой области полипептидной цепи,

• Константного (C_L), расположенного на С-конце.

Каждый из доменов состоит из 2 слоёв с β-складчатой структурой, где участки

полипептидной цепи лежат антипараллельно. β-Слои связаны ковалентно дисульфидной связью примерно в середине домена.

Тяжёлые цепи IgG имеют 4 домена:

• Один вариабельный (V_H), находящийся на N-конце

• Три константных (С_Н1, С_Н2, С_H3)

Домены тяжёлых цепей IgG имеют гомологичное строение с доменами лёгких цепей.

Между двумя константными доменами тяжёлых цепей С_Н1 и С_Н2 есть т.н. «шарнирная область», содержащая большое количество остатков пролина, которые препятствуют формированию вторичной структуры и взаимодействию соседних Н-цепей на этом отрезке – она придает молекуле гибкость.

Между вариабельными доменами тяжёлых и лёгких цепей находятся два

идентичных участка, связывающих два одинаковых специфических антигена, поэтому такие антитела часто называют «биваленты». 

В связывании антигена с антителом участвует не вся АК последовательность

вариабельных доменов обеих цепей, а всего лишь 20-30 аминокислот, расположенных в гипервариабельных областях каждой цепи. Именно эти области определяют уникальные способности каждого клона антител взаимодействовать с соответствующим антигеном.

Функции: обнаружение и связывание чужеродных антигенов, находящихся в

организме вне его клеток. Благодаря связыванию антигена с антителом облегчается процесс дальнейшего разрушения чужеродных веществ.

Особенности строения тяжёлых цепей придают их «шарнирным участкам» и

С-концевым областям, характерную для каждого класса конформацию. Связывание антигена с антителом изменяет конформацию константных доменов тяжёлых цепей, что определяет путь разрушения комплекса в организме (связывание с белками системы комплемента или поглощение комплекса фагоцитирующими клетками).

Специфичность пути разрушения комплекса антиген-антитело зависит от класса антител.

Классы иммуноглобулинов: существует 5 классов тяжелых цепей

иммуноглобулинов, отличающихся по строению константных доменов, в соответствии с ними выделяют и 5 классов иммуноглобулинов

1. Иммуноглобулины М – первый класс антител, синтезирующийся в

развивающихся В-лимфоцитах. Различают 2 формы иммуноглобулинов М: мономерная (мембранно-связанная форма) и пентамерная (секретируемая В-лимфоцитами, в кровь):

• Мембранно-связанная форма – мономерная. Созревающие В-лимфоциты,

синтезируют мономерные бивалентные молекулы IgM, которые встраиваются в плазматическую мембрану клеток и играют роль первых антиген-распознающих рецепторов.

Прикрепление IgM к мембране осуществляется с помощью гидрофобного участка,

находящегося в С-концевой («хвостовой») области тяжёлых цепей. Взаимодействие антигена с рецептором на поверхности В-лимфоцита, вызывает его размножение и образование целого клона лимфоцитов, происходящих из одной, стимулированной антигеном клетки.

• Секреторная форма - пентамерная. Когда В-лимфоциты впервые встречаются в

жидкостях организма с неизвестным ранее антигеном, они синтезируют и секретируют в кровь IgM, которые содержат пять мономерных субъединиц, связанных друг с другом дисульфидными связями и дополнительной полипептидной J-цепью. В тяжёлых цепях их мономеров отсутствует гидрофобная «хвостовая» часть.

Пентамерная молекула содержит 10 участков связывания с антигеном, что

облегчает вероятность прикрепления неизвестного ранее антигена к иммуноглобулину. Взаимодействие антигена с IgM изменяет его конформацию и индуцирует связывание его «хвостовой» области с первым компонентом системы комплемента. Если антиген расположен на поверхности микроорганизма, активирование системы комплемента вызывает нарушение целостности клеточной мембраны и гибель бактериальной клетки.

2. Иммуноглобулины G – секретируются активированными В-лимфоцитами,

в больших количествах при вторичном иммунном ответе, когда антиген повторно попадает в организм.

• У человека обнаружено 4 подкласса IgG: IgGg₁, IgGg₂, IgGg₃, IgGg₄

Порядковый номер указывает на содержание подкласса в сыворотке

(в наибол. кол-ве содержится IgGg1, а в наименьшем – IgGg₄)

IgG эффективно связывают и инактивируют чужеродные молекулы и клетки,

попавшие в организм, и облегчают их дальнейшее уничтожение. Конформационные изменения в «хвостовой» области IgG после его взаимодействия с антигеном приводят к связыванию и активации белков системы комплемента.

С-концевая область IgG способна взаимодействовать со специфическими

рецепторами макрофагов и нейтрофилов, что приводит к фагоцитозу комплексов антиген-антитело и разрушению их в фагосомах.

Единственный класс, который может проникать через плацентарный барьер

3. Иммуноглобулины А – основной класс антител, присутствующий в секретах

желёз организмат (слюна, пищеварит. сок). Мономерная форма по строению напоминает IgG, но секретах IgA находится в основном в форме димера, где мономеры соединены доп. пептидной цепью J.

Транспорт IgA через эпител. кл. в протоки желез: на базальной поверхности

эпителиальных клеток димер IgA специфически взаимодействует с белками клеточной поверхности (эти белки – т.н. секреторный компонент) и этот комплекс эндоцитозом поглощается внутрь клетки, где подвергается действию протеолитических ферментов, и свободный димер высвобождается во внеклеточное пространство.

Образующийся при взаимодействии IgA с антигеном комплекс не взаимодействует

с белками системы комплемента и фагоцитирующими клетками, но препятствует прикреплению антигенов к поверхности эпителиальных клеток и проникновению их в организм. 

4. Иммуноглобулины E – мономеры, содержат 4 константных домена.

После синтеза и секреции в кровь В-лимфоцитами IgE связываются своими

С-концевыми участками с соответствующими рецепторами на поверхности тучных клеток и базофилов и становятся рецепторами антигенов на их пов-ти.

После присоединения антигена хотя бы к двум антигенсвязывающим участкам

двух соседних IgE клетка получает сигнал к секреции биолог. акт. в-в (серотонина, гистамина), хранящихся в секреторных пузырьках. Выброс этих веществ ответственен за развитие воспалительной и аллергической реакций

5. Иммуноглобулины D - играют роль рецепторов В-лимфоцитов; других

функций у IgD пока не выявлено.