12. Теория «рецепторов токсичности» и её основные положения.

Избирательность действия ядов можно объяснить с помощью теории рецепторов токсичности: химическое вещество для того, чтобы производить биологическое действие, должно обладать по крайней мере двумя независимыми признаками: сродством к рецепторам и собственной физико-химической активностью.

Рецептор - это место конкретного приложения и реализации токсического действия яда; между чужеродными веществами и их рецепторами возникает связь.

Кроме ферментов рецепторами токсичности являются аминокислоты (гистидин, цистеин и пр.), нуклеиновые кислоты, пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды, витамины, а также наиболее реакционно способные функциональные группы органических соединений, такие, как сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильные, амино- и фосфорсодержащие, которые играют жизненно важную роль в метаболизме клетки.

Суть теории рецепторов токсичности сводится к следующему.

Химические вещества (фармацевтические препараты, яды), поступившие в организм, оказывают определенное действие только тогда, когда они вступают во взаимодействие с соответствующими, содержащимися в клетках, реакционно-способными структурами, которые называются рецепторами.

Рецепторами могут быть воспринимающие раздражения нервные окончания или специализированные нервные клетки, реагирующие на определенные изменения в окружающей среде. Изучены рецепторы, которые приспособлены к восприятию раздражений, поступающих из внешней среды (рецепторы, воспринимающие болевые раздражения, холод, тепло, звуковые и световые колебания и др.). Эти рецепторы изучаются в курсах физиологии и других дисциплин. Ниже мы остановимся только на таких рецепторах, с помощью которых осуществляются реакции организма на действие химических веществ.

В качестве рецепторов могут выступать целые молекулы белков, нуклеиновых кислот, полисахаридов, липидов или их фрагменты. В отношении фрагмента биомолекулы, которая непосредственно участвует в

образовании комплекса с химическим веществом, часто используют термин - "рецепторная область". Например, рецептором оксида углерода в организме является молекула гемоглобина, а рецепторной областью - ион

двухвалентного железа, заключенный в порфириновое кольцо гема.

Таким образом, токсическое действие возможно при условии

взаимодействия яда с рецептором:

Яд + рецептор ↔ [яд+рецептор]

Сродство яда к рецептору, а значит его токсичность тем больше, чем

меньше скорость диссоциации комплекса [яд+рецептор].

Основные типы связей [яд+рецептор], влияющие на проявление токсичности

Тип связи	Энергия связи, ккал/моль	Примеры
Ковалентная	50-100	Тиоловые яды - препараты As, Hg, Sb; Ферментные яды; яды ДНК и НК
Ионная	5-10
Водородная	2-5
Ван-дер-ваальсова	0,5-1	Наркотические препараты

Наиболее элементарное представление о характеристике токсичности дает так называемая простая оккупационная теория А. Кларка, выдвинутая им для объяснения действия лекарственных веществ: токсическое действие вещества пропорционально площади рецепторов, занятой молекулами этого вещества. Максимальное токсическое действие яда проявляется тогда, когда минимальное количество его молекул способно связывать и выводить из строя наиболее жизненно важные клетки-мишени.

Например, токсины бактерий ботулинуса (Clostridium botulinum) способны накапливаться в окончаниях периферических двигательных нервов и в количестве 8 молекул на каждую нервную клетку вызывают их паралич. Таким образом, 1 мг этого вещества (токсина) может «уничтожить» до 1200 т живого вещества, а 200 г способны погубить все население Земли. Следовательно, дело не столько в количестве пораженных ядом рецепторов, сколько в их значимости для жизнедеятельности организма.

Немаловажными являются скорость образования комплексов яда с рецептором, их устойчивость и способность к обратной диссоциации, что нередко играет более важную роль, чем степень насыщения рецепторов ядом. Таким образом, современная теория рецепторов токсичности рассматривает комплекс яд + рецептор с точки зрения их взаимодействия.

Однако в токсическом действии многих веществ отсутствует строгая избирательность, когда оно происходит со всей клеткой в целом. Этот принцип лежит в основе наркотического действия многих ядов, общее свойство которых то, что все они неэлектролиты. Обнаружив это, Н. В. Лазарев (1944) предложил термин «неэлектролитное действие» для обозначения всех эффектов, которые прямо определяются физико-химическими свойствами вещества: наркотическое, раздражающее, прижигающее, гемолитическое и пр.