14. Проанализировать первый этап детоксикации активных форм кислорода (липотропные яды)

Первым барьером, защищающим организм от токсического действия активных форм кислорода является функционирование фермента супероксиддисмутазы (СОД), которая играет роль антирадикальной защиты.

При биотрансформации липотропных ядов при действии ферментов ММ

(микросомальных монооксигеназ) образуется супероксидный анио-радикал

О₂-∙∙▪, являющийся высокотоксичным и относительно стабильным радикалом.

Он взаимодействует с молекулами белка, липопротеинов, вызывает разрыв спиралей ДНК, окисление тиоловых групп, инициирует перекисное окисление липидов, вызывает структурные нарушения мембран. С действием этого радикала связывают мутагенные и канцерогенные эффекты, нарушения иммунитета, механизмы воспалительных процессов. Этот радикал продуцируется, помимо ЭПР, где находится основное количество ММ, в мембранах митохондрий, цитозоле. Супероксидный анион образуется не только при ферментативных реакциях в организме, но и при аутоокислении ряда эндогенных веществ, например фенолов, адреналина, глутатиона, гемоглобина. В интактном организме физиологический уровень О₂─▪ чрезвычайно низкий. 80% от его общего количества под воздействием

супероксиддисмутазы переходит в перекись водорода, токсичность которой в 10 раз ниже, чем у супероксид аниона. Оставшиеся 20% О₂─ ▪ мигрируют в цитозоль и включаются в ряд физиологических процессов: участвуют в инициировании свободнорадикальных цепных реакций, взаимодействуют с полиненасыщенными жирными кислотами с образованием физиологических уровней липидных перекисей, которые участвуют в процессах сокращения мышц, активного транспорта ионов, регуляции проницаемости биомембран, в биосинтезе простогландинов. Определенный уровень О₂─ ▪ необходим для осуществления процессов фагоцитоза.

Однако в условиях действия химических веществ на организм продукция

О₂-• может резко возрастать. Особенно это характерно для липидорастворимых ядов, метаболизирующихся на ЭПР с участием ММ, а также сильных окислителей. В этом случае возникает угроза токсического поражения организма за счет действия активных форм кислорода, которые усиливают перекисное окисление липидов, что ведет к повреждению мембран.

Этим эффектам противостоят мощные молекулярные механизмы, обеспечивающие поддержание гомеостаза в условиях, когда генерация О₂-* существенно возрастает. Первой преградой на пути токсодействия супероксиданого радикала является ферментная система –супероксиддисмутаза (CОД), которая катализирует реакцию дисмутации О₂-* с образованием перекиси водорода и триплетного кислорода:

Возможна также спонтанная дисмутация О₂-• с образованием перекиси

водорода и весьма опасного синглетного кислорода:

Супероксидный радикал может вступать во взаимодействие с перекисью

водородс образованием еще более опасных гидроксильных радикалов

(реакция Хабера-Вейсса):

Выход продуктов этой нежелательной реакции тем меньше, чем активнее

утилизируется супероксидный радикал с помощью СОД.

Супероксиддисмутазы встречаются у всех аэробных организмов. Все СОД

являются металлопротеинами. Известны медь-, цинк-, железо-, марганецсодержащие СОД. Это чрезвычайно активные ферменты. Число

оборотов при их действии достигает 3*10⁶ молекул в минуту. Величина активности СОД генетически запрограммирована. Так, у человека ген Cu-Zn-СОД находится на хромосоме 21, а ген Mn-СОД – на хромосоме 6. В

различных органах млекопитающих активность СОД не одинакова. Низкий уровень активности СОД в сердце, селезенке, костном мозге. У человека высокий уровень СОД отмечается в печени, почках, эритроцитах, головном мозге, гипофизе, щитовидной железе. В форменных элементах крови активность СОД снижается в последовательности: тромбоциты, эритроциты, лимфоциты, гранулоциты.