15. Проанализировать второй этап детоксикации активных форм кислорода для липотропных ядов

Перевод с помощью супероксиддисмутазы (СОД) супероксидных радикалов в перекись водорода лишь уменьшает опасность, но не устраняет её. Токсичность Н₂О₂ на порядок меньше, чем токсичность О₂-, однако достаточно высокая. Перекись водорода, как и О₂-• относится к нормальным продуктам обмена веществ и необходима для осуществления разнообразных биохимических реакций. В клетках интактных организмов образование Н₂О₂ происходит не только за счет действия СОД в митохондриях и микросомальных фракциях ЭПР. В обычных условиях эндогенная Н₂О₂ образуется главным образом в пероксисомах, где 90% её разлагается каталазой. Остальная часть её диффундирует и метаболизирует в цитозоле и митохондриях. Перекись водорода играет ведущую роль в механизме фагоцитоза и других биохимических процессах (биосинтез тиреоидных гормонов, простогландинов и др.).

Обычная концентрация Н₂О₂ в клетках составляет 10^-9 – 10^-7М. В процессе

биотрансформации липотропных ядов происходит увеличение концентрации Н₂О₂, появляется возможность проявления токсодействия как О₂-• , так и Н₂О₂, в процессах перекисного окисления липидов и нарушения проницаемости биомембран. Перекись водорода, как и О₂-•, вызывает хромосомные аберрации, взаимодействует с ДНК, участвует в реакциях метгемоглобинобразования. Кроме того возможна реакция Хабера-Вейсса с образованием очень токсичных гидроксил-радикалов:

Эти эффекты не проявляются, пока успешно действует вторая линия ферментативной защиты от повреждающего действия продуктов метаболизма липотропных ядов и сильных окислителей – ферменты каталаза и глутатионпероксидаза – антиперекисная линия защиты:

Каталаза – наиболее распространенный фермент. Это железосодержащий протопорфирин, обладающий бифункциональной активностью: она может

разлагать перекись водорода до воды и кислорода (каталазная функция) и

катализировать реакции окисления различных веществ перекисью водорода (пероксидазное действие). Каталазная активность преобладает при высоких концентрациях Н₂О₂, пероксидазное действие - при низких уровнях Н₂О₂ в клетке. Она содержится в печени, почах, мышцах, головном мозге, селезенке, костном мозге, эритроцитах, легких, сердечной мышце, моче, спинномозговой жидкости. Наибольшее количество каталазы сосредоточено в клетках печени и эритроцитах.. Обычно она локализуется в пероксисомах и митохондриях. Содержание каталазы в клетках составляет 10^-6 М.

Глутатионпероксидаза (ГП) имеет две формы – селенсодержащая ГП и селен-независимая ГП. ГП участвует в детоксикации не только Н₂О₂, но и органических перекисей, в том числе перекиси ненасыщенных жирных

кислот.

16. Детоксикация водорастворимых ядов

Молекулярные механизмы поддержания гомеостаза при действии на организм водорастворимых ядов не связана с микросомальными монооксигеназами и составляет второй тип биотрансформации ксенобиотиков. Он включает реакции немикросомального окисления спиртов, альдегидов, карбоновых кислот, алкиламинов, неорганических сульфатов, некоторых эфиров, сульфоксидов и др. Ферментами этих процессов являются: моноаминоксидаза, диаминоксидаза, алкогольдегидрогеназа, альдегиддегидрогеназа, альдегидоксидаза, кетонредуктаза, эстераза, амидазы, пероксидазы, каталаза. Эти ферменты локализованы в цитозоле, митохондриях, пероксисомах, лизосомах. а) биотрансформация спиртов преимущественно осуществляется в печени человека и млекопитающих – до 90 – 98%, и лишь 2 – 10% - в почках и легких. Фермент – алкогольдегидрогеназа (АДГГ), которая имеется в клетках печени и частично - ЖКТ, легких, почках, ткани мозга, мышцах сердца. АДГГ эффективно функционирует при относительно низких концентрациях спиртов:

Образующиеся альдегиды дальше метаболизируют под действием альдегиддегидрогеназ до карбоновых кислот, которые распадаются на CO₂ и H₂O. Общая реакция:

При увеличении концентрации спиртов в их детоксикации начинает участвовать др. фермент – каталаза. Окисление идет до альдегидов за счет перекиси водорода:

б) Детоксикация цианидов основана на взаимодействии CN- - группы с тиосульфатной группой S₂O₃^2- . При этом цианидная группа вытесняет серу из тиосульфатной, переходя в менее токсичный роданид-ион: с глюкозой

Эта реакция протекает в присутствии фермента роданезы. Роданеза локализована в митохондриях. Эндогенный тиосульфат образуется при метаболизме аминокислот цистеина или глутатиона, или других тиолов под действием фермента тиосульфатредуктазы. Помимо ферментативных механизмов детоксикации цианидов могут протекать и неферментативные реакции связывания циангруппы, например, взаимодействие кобальтом, железом с образованием прочных растворимых комплексов, или взаимодействие с глюкозой.