11. Основные причины и формы наследственной патологии, их распространенность. Сходство и различия врожденных и наследственных заболеваний.

Этиология и патогенез наследственных болезней

• Генные мутации

• По характеру изменений гена различают делеции, дупликации, инверсии, вставки, транзиции, миссенс- и нонсенс-мутации.

• По последствиям генных мутаций их классифицируют на ней­тральные, регуляторные и динамические.

• Хромосомные мутации (аберрации) характеризуются изменением структуры отдельных хромосом. Последовательность нуклеотидов в генах обычно не меняется, но изменение числа или положения генов при аберрациях может привести к генетическому дисбалансу.

Различают внутрихромосомные, межхромосомные и изохромосом-ные аберрации.

• Изменения генома. Геномные мутации характеризуются изменением числа отдельных хромосом (моносомии и полисемии) или их гапло­идного набора (анеуплоидии и полиплоидии).

• Мутагены классифицируют по происхождению (источнику) на эн­догенные и экзогенные, а по природе на физические, химические и биологические.

• Экзогенные мутагены. К ним относятся многочисленные факторы внешней среды (например, радиационное излучение, алкилирующие агенты, окислители, многие вирусы).

• Эндогенные мутагены образуются при жизнедеятельности орга­низма (например, свободные радикалы).

• Физические мутагены — ионизирующее излучение и температур­ный фактор.

• Химические мутагены — сильные окислители или восстановите­ли (например, нитраты, нитриты, активные формы кислорода), алкилирующие агенты, пестициды (например, гербициды, фун­гициды); некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикламаты), продукты переработки Нефти, орга­нические растворители, лекарственные средства (например, цитостатики, содержащие ртуть средства, иммунодепрессанты).

• Биологические мутагены — вирусы (например, кори, краснухи, гриппа и др.); Аг некоторых микроорганизмов, транспозоны, он­когены.

• Частота мутаций. Средняя частота возникновения мутаций в структур­ных локусах оценена в пределах от 10⁵ до 10~⁶ на одну гамету за каждое поколение. Весь геном содержит ЗхЮ⁹ пар оснований, около 23 тыс. генов. Следовательно, каждое последующее поколение приобретает несколько десятков мутаций. В Каталоге наследственных заболеваний человека ОМ1М перечислено около 7000 моногенных болезней (вызы­ваемых мутациями конкретного гена). Для значительного числа пора­жённых генов идентифицированы разные аллели, количество которых хтя некоторых болезней достигает десятков и сотен.

Наследственные формы патологии

Для наследственных форм патологии приняты определения:

• Наследственные — болезни, причиной которых является генная, хро­мосомная или геномная мутация. Они, как правило (но не всегда) передаются от родителей потомкам.

• Генные — болезни, вызываемые генными мутациями.

• Хромосомные — болезни, возникающие вследствие хромосомных и геномных мутаций.

• Болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные, многофакторные) — болезни, развивающиеся в результате взаимодействия определённых комбинаций аллелей разных локусов и воздействий факторов окружающей среды.

• Генетические болезни соматических клеток: злокачественные ново-

образования (изменения в генетическом материале являются эти­ологическими для злокачественного роста) и врождённые пороки, развившиеся вследствие мутаций.

• Семейные — болезни, наблюдающиеся у двух и более членов семьи

в одном или нескольких поколениях. Термин применяют для нозо­логических единиц, когда с высокой степенью вероятности подоз­ревают их наследуемую природу, но наличие генетического дефекта не установлено.

• Врождённые — болезни, проявившиеся при рождении (они могут быть наследственными и ненаследственными).

• Врождённый порок развития — морфологический дефект органа, час­ти его или большой области тела, возникший в результате нару­шенного органогенеза. Врождённые пороки развития могут быть наследственными и приобретёнными (под действием тератогенов во внутриутробном периоде).

Митохондриальное наследование

Примеры заболеваний («митохондриальные болезни»): атрофия зри-ого нерва Лебера, синдромы Лея (митохондриальная миоэнце-фалопатия), MERRF (миоклоническая эпилепсия), кардиомиопатия :шлатационная семейная.

Особенности наследования: ❖ наличие патологии у всех детей больной матери; ❖ рождение здоровых детей у больного отца и здоровой матери (объясняется тем, что митохондриальные гены наследуются от матери).

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

Хромосомные болезни выявляются у новорождённых с частотой около $.1000. Инициальное звено патогенеза — геномная или хромосомная мутация. Тяжесть нарушений обычно прямо коррелирует со степенью хромосомного дисбаланса: чем больше хромосомного материала вов­лечено в аберрацию, тем раньше проявляется хромосомный дисбаланс в онтогенезе и тем значительнее нарушения физического и психичес­кого развития индивида.

Особенности:

❖ большинство геномных мутаций (полиплоидии, трисомии по крупным хромосомам, моносомии по аутосомам) легальны;

❖ мутации в гаметах приводят к развитию так называемых полных форм хромосомных болезней, когда изменения кариотипа выявляются во всех клетках организма;

❖ мутации в соматических -.тетках на ранних этапах эмбриогенеза приводят к развитию мозаицизма: часть клеток организма имеет нормальный кариотип, а другая часть — аномальный.