Эноксапарин – Enoxiparine sodium, Klexan.
Низкомолекулярный гепарин (молекулярная масса 4500 дальтон). Он связывается с антитромбином III (эндогенный ингибитор свертывания крови), ускоряет угнетение фактора X, а это приводит к уменьшению образования тромбина. Проявляет быстрое и длительное действие.
Показания к применению, побочные эффекты и противопоказания: см. фраксипарин. Не используется при склонности к бронхоспазму (из-за растворителя метабиосульфата). Вводят по 0,2-0,4 мл 1 раз в день в область живота.
Далтепарин натрия – Dalteparin sodium, Fragmin, Daltep.
Низкомолекулярный гепарин с молекулярной массой 5000 дальтон. Соотношение активности против фактора Ха и тромбина 2:1.
При передозировке гепарином и низкомолекулярными гепаринами в качестве антагониста используют протамин сульфат (Protamini sulfas).
Инактивирует гепарин, приводя к образованию нерастворимого комплекса. Вводят в/в под контролем времени свертывания крови. Для нейтрализации 100 ЕД
гепарина необходимо ввести 0,1 мл (1 мг) раствора протамина сульфата.
Побочные эффекты: аллергическая реакция до анафилактического шока, при передозировке усиливает кровотечение. Комплекс протамина сульфата и гепарина натрия, высвобождая тромбоксан α2, создает опасность легочной гипертензии и
правожелудочковой сердечной недостаточности.
Противопоказания: аллергия, иногда бывает парадоксальный эффект – усиление кровоточивости, гипотония, тробоцитопения, недостаточность надпочечников.
Фондапаринукс натрия – Arixtra
Cинтетический пентасахарид по механизм действия близок к НМГ: связывается с антитромбином III и инактивирует фактор Ха в 7 раз сильнее НМГ. На тромбин не влияет. Препарат вводят подкожно, он полностью всасывается в кровь, не связывается эндотелием, белками и клетками крови, не метаболизируется, 70% молекул выводится с мочой в неизмененном виде. Т1/2 составляет 17 часов. Назначается 1 раз в сутки не ранее чем через
6 ч после операции.
Показания к применению: инфаркт миокарда в неургентных ситуациях и для профилактики тромбоэмболии легочной артерии у больных тромбозом глубоких вен конечностей. При чрескожных коронарных вмешательствах препарат повышает риск тромбоза катетеров, его комбинируют с препаратами гепарина.
Побочные эффекты: кровотечения развиваются в 2-3% случаев. Отмечаются анемия, тромбоцитопения, артериальная гипотензия, диспепсические явления. Основные противопоказания — любые кровотечения или состояния, угрожающие развитием кровотечений, печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность, спиномозговая анестезия, артериальная гипертензия.
Аналогичным по действию является препарат индрапаринукс. Назначают подкожно 1 раз в неделю.
12
Прямые ингибиторы тромбина. |
Препараты гирудина. |
Гирудин секретируется слюнными железами пиявок (Hirudo medicinalis). Является специфичным ингибитором тромбина, который способен инактивировать тромбин, связанный с фибрином. Эффект его не зависит от антитромбина III. Действует коротко. Т1/2 около 1,3 ч. При патологии почек может накапливаться в организме и вызывать
кровотечение. Антагонистов нет. Используют при острой коронарной недостаточности, тромбозе глубоких вен ног, иногда при инфаркте вместе с фибринолитиками.
Методом генной инженерии получены рекомбинантный гирудин и его аналоги – Реваск (дисульфатогирудин), Лепирудин (рефлудан) и бивалирудин (гирулог). Лепирудин показан при гепарининдуцированной тромбоцитопении, коронарной балонной ангиопластике (в качестве альтернативы гепарином и/или ингибиторам GPIIb/IIIa-рецепторам). Рекомбинантные гирудины в меньшей степени вызывают кровотечения, чем гепарины.
13
Дабигатрана этексилат - Dabigatrani etexilas, Pradaxa
прямой обратимый ингибитор тромбина (свободного и связанного с тромбом). Оказывает обратимое ингибирующее воздействие на свободный тромбин и тромбин в составе фибринного сгустка, присоединяясь гидрофобной связью к активному центру тромбина. Препарат принимают внутрь. Биодоступность составляет только 6,5%, всасывание повышается в кислой среде, поэтому в состав таблеток дабигатрана этексилата включают винную кислоту. Представляет собой пролекарство. В крови при участии эстераз высвобождается активный дабигатран, 25-30% связывается с белками плазмы. Выводится почками в неизмененном виде, период полуэлиминации – 15 ч. Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет АЧТВ, экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).
Показания к применению: в качестве альтернативы варфарину для профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и таза и тромбоэмболии легочной артерии у ортопедических больных, а также ишемического инсульта и системных эмболий при фибрилляции предсердий, тромбоэмболических осложнений после чрескожных коронарных вмешательств. При применении дабигатрана этексилата не требуется лабораторного контроля над свертыванием крови.
Побочные эффекты: диспепсические нарушения возможны у 12% больных засчет винной кислоты, входящей в состав. Дабигатрана этексилат реже варфарина вызывает
кровотечения. В случае сильного кровотечения, есть у него антидот, идаруцизумаб.
14
Селективные прямые ингибиторы фактора Ха
Ривароксабан (Ксарелто)- Rivaroxaban, Xarelto.
является производным оксазолидинона. Ривароксабан прямо блокирует активный центр фактора Ха в крови и в течение 24 ч препятствует образованию тромбина. Показания к применению: профилактика венозных тромбоэмболических осложнений после протезирования тазобедренного и коленного суставов. При приеме ривароксабана не требуется регулярного контроля показателей свертывания крови, риск кровотечений и нарушений функций печени такой же, как при введении препаратов низкомолекулярных гепаринов.
Побочные эффекты: скрытое или явное кровотечение, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск кровотечения увеличивается у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и при одновременном назначении препаратов, влияющих на гемостаз.
Противопоказания: повышенная чувствительность, тяжелая степень нарушения функции почек, заболевания печени, протекающими с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, цирроз печени, активное кровотечение, наследственная непереносимость лактозы или галактозы, беременность, лактация, детский и подростковый возраст до 18 лет.
15
7
Апиксабан – Apixabanum, Eliquis.
Механизм действия апиксабана заключается в ингибировании активности FXa. В результате этого апиксабан изменяет значения показателей системы свертывания крови: удлиняет ПВ, MHO и АЧТВ.
Показания к применению: профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.
Побочные эффекты: анемия, кровотечение, гематомы, тошнота, тромбоцитопения, повышение АЛаТ, АсАТ, ЩФ, биллирубина.
Противопоказания: гиперчувствительность, клинически значимое кровотечение, заболевание печени, сопровождающееся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений, тяжелые нарушения функции печени, нарушение функции почек.
Сулодексид - Sulodexium, Vessel Duo F, Angioflux.
Содержит два гликозаминогликана слизистой оболочки тонкого кишечника свиней - дерматана сульфат (20%) и быструю фракцию гепарина (80%). Подавляет активность фактора Ха и, в меньшей степени, IIa, т.е. проявляет
преимущественно |
антитромботическое, а не антикоагулянтное действие; |
|
усиливает синтез |
простациклина. Препарат |
обладает профибринолитическим |
(уменьшает уровень фибриногена в |
плазме крови и стимулирует |
|
фибринолитическую систему: повышает уровень тканевого активатора |
|
плазминогена, снижает содержание в крови его ингибитора) и антиатерогенным |
|
(уменьшает содержание липидов низкой и очень низкой плотности) действием. |
16 |
|
Дерматановая фракция нормализует состояние эндотелия; ангиопротекция обусловлена восстановлением структурной целостности и функции эндотелиальных клеток, нормальной плотности отрицательного заряда пор базальной мембраны эндотелия. Нормализует реологические свойства крови, уменьшает ее вязкость, подавляет пролиферацию клеток мезанглиума, уменьшает толщину базальной мембраны.
Основной эффект препарата – ангиопротекторный. Это связано с высоким тропизмом к эндотелию и с физиологической ролью гликозаминогликанов. Сулодексид эффективен при приеме внутрь, внутримышечном и внутривенном введении (под контролем АЧТВ и протромбинового времени).
Показания к применению: ангиопатии с повышенным риском тромбообразования, микро- и макроангиопатии при сахарном диабете, профилактика тромбоэмболии легочной артерии у больных тромбозом глубоких вен нижних конечностей, вторичной профилактики после инфаркта миокарда, для лечения облитерирующего атеросклероза нижних конечностей, сосудистой деменции, дисциркуляторной энцефалопатии, гепарининдуцированной тромботической тромбоцитопении, нарушений мозгового кровообращения. Побочные эффекты: геморрагические осложнения только у 0,5-1,3% больных, тошнота, рвота, боль в эпигастрии, аллергические реакции, в месте введения — боль, жжение, гематома.
17
Антикоагулянты непрямого действия
Неодикумарин – Neodiсumarinum, Pelentan, Trombolysan
Является производным кумарина, действие наступает через 2-3 часа, максимальный эффект развивается через 12-30 часов, хорошо связывается с альбуминами крови, кумулирует, продолжительность действия до 48 часов.
Неодикумарин уменьшает количество липидов крови, увеличивает синтез простациклина, повышает проницаемость сосудов.
Показания к применению: тромбозы, тромбофлебиты, тромбоэмболии, инфаркт, ишемические инсульты, для предупреждения тромбообразования после операций.
Побочные действия: кровотечения, гематурия. Для их своевременного выявления 1 раз в 3 дня следует определять индекс протромбина и анализ мочи на кровь.
Противопоказания: геморрагические диатезы, при протромбине меньше 70%, заболевания со склонностью к кровотечениям, повышенная проницаемость сосудов, беременность, роды, перикардит, менструация.
Фепромарон – Phepromaronum
Действует более активно и длительно, способен к кумуляции.
18
Aцeнoкyмapoл – Acenocumarol, Syncumar, Trombostop
Производное кумарина. Действует еще более активно и длительно (до 4 дней).
Показания к применению и противоказания: см. неодикумарин.
Побочные эффекты: носовые кровотечения, кровоточивость десен, кожные кровоизлияния, гематурия (в этих случаях уменьшают дозу или отменяют препарат на 2-3 дня), тошнота, рвота, диарея, увеличение активности печеночных трансаминаз, сыпь, алопеция, повышение температуры тела, некроз кожи.
Фенилин – Phenilinum. Athrombon, Phenindion
Является производными индандиона, угнетает образование в печени протромбина, факторов VIII, IX, X, кумулирует сильнее, чем неодикумарин.
Побочные действия: угнетающее действие препарата на кроветворение, аллергия, дерматит, повышение температуры тела, тошнота, понос, гепатит, анемия. Возможно окрашивание мочи в розовый цвет, ладоней – в оранжевый, что не опасно и не требует отмены препарата.
19
АКТИВАТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА (ФИБРИНОЛИТИКИ, ТРОМБОЛИТИКИ)
Это группа препаратов, которые вызывают растворение внутрисосудистых свежих тромбов. Некоторые из них входят в состав эндогенной системы фибринолиза, которая принимает участие в обеспечении жидкого состояния крови. Фибринолитики делятся на препараты прямого и непрямого действия.
Фибринолитики прямого действия Фибринолизин – Phibrinolysinum. Plasmin
Это отечественный препарат. Его получают из профибринолизина (плазминогена) крови доноров путем его активации трипсином.
Фибринолизин действует непосредственно на фибринный сгусток и вызывает его лизис. Инактивирует фибриноген, V и VII факторы.
Показания к применению: тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, тромбозы сосудов мозга, сетчатки, кровоизлияния в сетчатку, стекловидное тело, тромбофлебиты, операции на сосудах.
Противопоказания: геморрагические диатезы, кровотечения, открытые раны, лучевая болезнь, туберкулез, язвенная болезнь, нефрит, высокое АД (200/110 мм рт ст). Побочные эффекты: это белок с антигенными свойствами, часто вызывает реакцию: гиперемия лица, боль по ходу вены, боль в груди, в животе, озноб, повышение температуры тела, крапивница.
Используют в комбинации с гепарином. Контролируют уровень протромбина (не ниже 30-
20
40%), время свертывания (повышение не более, чем в 2 раза), содержание фибриногена.