Презентация / ПокровскийВС_Наследственные ферментопатии3
.pdf
Н А С Л Е Д С Т В Е Н Н Ы Е Ф Е Р М Е Н Т О П А Т И И - 2
Вадим Покровский, д.м.н., проф. кафедры биохимии им. Т.Т. Березова
http://art-sheep.com/snow-white-striking-portraits-of-people-with-albinism/
О Б Щ И Е В О П Р О С Ы Д И А Г Н О С Т И К И И Л Е Ч Е Н И Я
Н А Р У Ш Е Н И Я У Г Л Е В О Д Н О Г О О Б М Е Н А – Г Л И К О Г Е Н О З Ы
Л И З О С О М Н Ы Е Б О Л Е З Н И
НА К О П Л Е Н И Я
НА Р У Ш Е Н И Я О Б М Е Н А Ж Е Л Ч Ы Х К И С Л О Т
НА Р У Ш Е Н И Я О Б М Е Н А А М И Н О К И С Л О Т
Л И З О С О М Н Ы Е Б О Л Е З Н И Н А К О П Л Е Н И Я ( N = 9 0 2 )
Захарова Е.Ю., д.м.н., МГНЦ
Л И З О С О М Н Ы Е Б О Л Е З Н И
НА К О П Л Е Н И Я
•Объединены как заболевания, в основе патологии которых лежит нарушение функций лизосомальных ферментов
•В основном, наследуются аутосомно-рецессивно, за исключением, например, болезни Хантера и Фабри
•Общее количество - >50
•Разделяют на подклассы в зависимости от того какие молекулы накапливаются
Группы |
Заболевания |
|
|
Сфинголипидозы |
Болезнь Ниманна-Пика, болезнь Фабри, болезнь |
|
Краббе, Болезнь Гоше, Болезнь Тея-Сакса, |
|
Метахроматическая лейкодистрофия |
|
|
Мукополисахаридозы |
(МПС) типа I (Гурлер, Шейе), II (Хантер), III |
|
(Санфилиппо), IV (Моркио), VI (Марто-Лами), VII |
|
(Слай) и XI |
|
|
Муколипидозы |
Типы I-IV |
|
|
4
5
6
Б О Л Е З Н Ь Н И М А Н Н А - П И К А
Гены |
Типы |
Биохимические нарушения |
|
|
|
SMPD1 |
А и В |
Дефект сфингомиелин фосфодиэстеразы 1 (нарушение |
|
|
распада сфингомиелина) |
|
|
|
NPC1 или NPC2 |
C |
Дефект мембанных белков-транспортеров |
|
|
|
|
• |
Аутосомно-рецессивное наследование |
|
• Заболеваемость – от 1:40000 (тип А среди евреев- |
|
|
|
ашкенази) до 1:250000 и реже |
|
• |
Клиническая картина |
|
|
• Гепатоспленомегалия |
|
|
• Накопление сфингомиелина в ЦНС: атаксия, |
дистония, нарушения речи и глотания, нарушения интеллекта, нарушения сна
Тип А: классический инфантильный (85% случаев) - гепатоспленомегалия, тотальное поражение ЦНС, продолжительность жизни <18 мес Тип В: висцеральный – без поражения ЦНС, летальность
<20%
Тип С: подострый/ювенильный
7
Б О Л Е З Н Ь Н И М А Н Н А - П И К А
Патогенетические факторы – потенциальные терапевтические мишени
-Потеря миелина в ЦНС
-Накопление сфингомиелина
Экспериментальные варианты терапии
Аримокломол (СytRx corporation): тип С – активатор молекулярных шаперонов
Миглустат: ингибирует синтазу глюкозилцерамида, что приводит к снижению количества гликосфинголипидов в глиальных клетках и нейронах
HPbCD (2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin) (Vtesse Inc):
улучшает метаболизм холестерола, ингибитор аггрегации амилоида β
8
Б О Л Е З Н Ь Ф А Б Р И
• Наследование Х-сцепленное рецессивное |
α-галактозидаза А |
•Распространённость от 1 на 40 000 до 1 на 500 000 новорожденных
•Мутации гена GLA, контролирующего структуру α-галактозидазы А → накопление ганглиозида глоботриаозилцерамида (CD77, Gb3)
•Симптомы неспецифические
•Боль (нелокализованная или только в конечностях или только в ЖКТ)
•Почечная недостаточность и протеинурия
•Сердечная недостаточность и рестриктивная кардиомиопатия
•Кожные проявления: ангиокератомы, нарушения потоотделения (ангидроз или гипергидроз)
Диагностика – определение активности альфа-галактозидазы, количественное определение сфинголипидов Lyso-GB3, Lyso-GL3
Пилотные программы массового скрининга в Европе с применением тандемной масс-спектрометрии: 1:3000 новорожденных мальчиков (Италия)!
Б О Л Е З Н Ь Ф А Б Р И
•Лечение: симптоматическая терапия (обезболивающие, антиконвульсанты, НПВС) + ферментозаместительная терапия (Реплагал, Фабразим)
•Агалсидаза альфа и агалсидаза бета
•Заместительная терапия:
уменьшала выраженность невропатической боли, в
регресс гипертрофии левого желудочка и стабилизацию функции почек
задерживала развитие почечной и сердечнососудистой недостаточности заболеваний по сравнению с плацебо.
10