Брадикинин

Брадикинин – биологически активное вещество, пептид, состоящий из 9 аминокислотных остатков, образуется в тканях из кининогена (2-глобулина плазмы крови) под влиянием фермента калликреина. Брадикинин выполняет в организме множество функции, среди которых участие в реализации воспалительного процесса («плазменный» медиатор воспаления), аллергических реакциях, регуляции тонуса и проницаемости микрососудов.

В сердечной мышце брадикинин участвует в образовании таких вазодилататоров как оксид азота (NO) и эндотелиальный гиперполяризующий фактор (ЭГПФ). Следует иметь в виду, что образование брадикинина эндотелием коронарных сосудов усиливается при активации ангиотензином ангиотензиновых рецепторов типа АТ₂ . Таким образом, при применении в лечебных целях блокаторов ангиотензиновых рецепторов типа АТ₁ удается достичь нескольких позитивных результатов: предупредить вазоконстрикцию коронарных сосудов под воздействием ангиотензина (предупреждение соединения ангиотензина с рецепторами типа АТ₁ ) и обеспечение их дилатации за счет выделения брадикинина (соединение ангиотензина с рецепторами типа АТ₂) и, в последующем, образование NO и ЭГПФ.

Простациклин pgi2

Простациклин PGI₂ является мощным эндотелиальным вазодилататорным фактором, обеспечивающим расширение коронарных сосудов. Простациклин – это один из метаболитов арахидоновой кислоты. Синтез простациклина осуществляется под воздействием фермента циклооксигеназы, которая в равной мере способна катализировать образование и другого метаболита арахидоновой кислоты – антагониста простациклина – тромбоксана А₂ .

Возможность образования из одного и того же источника двух биологически активных веществ с диаметрально противоположным физиологическим действием (простациклин – вазодилататор, препятствующий так же и агрегации тромбоцитов; тромбоксан – вазоконстриктор, стимулятор тромбообразования) демонстрирует сложную систему взаимоуравновешенных факторов, продуцируемых эндотелием коронарных сосудов и обеспечивающую эффективное кровоснабжение миокарда в зависимости от его физиологических потребностей. Таким образом, простациклин, равно как и другие биологически активные вещества, способные оказывать вазодилататорный эффект на коронарные сосуды, в определенной степени препятствует развитию хронической сердечной недостаточности.

Эндотелиальный гиперполяризующий фактор (эгпф)

Эндотелиальный гиперполяризующий фактор вырабатывается клетками эндотелия коронарных сосудов под влиянием ацетилхолина, брадикинина, гистамина, субстанции Р и некоторых других биологически активных веществ, которые сами по себе уже обладают вазодилататорным действием.

Сообразно своему названию, этот фактор вызывает гиперполяризацию мембран гладкомышечных клеток артериол коронарных сосудов, благодаря чему значительно уменьшается их возбудимость и, как следствие, способность реагировать на разнообразные вазоконстрикторные воздействия. Это свойство ЭГПФ позволяет отнести его к числу биологически активных веществ, препятствующих развитию хронической сердечной недостаточности.

СЛАЙД 9

«Бинарная активность ангиотензин-превращающего фермента

В 1963 году в лаборатории академика В.Н.Ореховича был открыт ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) и обнаружено (Ю.Е.Елисеева, В.Н.Орехович 1963, 1970), что он обладает так называемым «бинарным» действием: способностью превращать ангиотензин-I (А I)в ангиотензин-II (А II), повышающий артериальное давление, и разрушать брадикинин (Бк), оказывающий на кровяное давление противоположное действие. Таким образом, в лаборатории В.Н.Ореховича впервые было показано, вопреки существовавшему в то время представлению, что две реакции, имеющие важное значение в организме – образование прессорного пептида А II и разрушение депрессорного пептида Бк – осуществляются одним ферментом. Это открытие позволило сформулировать принципиально новое представление о ключевой роли АПФ в функционировании ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем противоположно направленного действия, которые ранее рассматривались как не связанные между собой.

Нейтральная эндопептидаза

Нейтральная эндопептидаза принадлежит к тому же классу веществ (металлопротеиназы), что и ангиотензин-превращающий фермент. Нейтральная эндопептидаза участвует в разрушении (инактивации) натрийуретических пептидов и брадикинина. С этой точки зрения инактивация самой нейтральной эндопептидазы (например, омапатрилатом) способствует вазодилататорному действию натрийуретических пептидов и брадикинина. Именно поэтому медикаментозные средства, ингибирующие этот фермент, успешно применяются для лечения сердечной недостаточности.

Омапатрилат

Омапатрилат – первый представитель нового класса лекарственных средств, получившего название «ингибиторы вазопептидазы». Препарат обладает селективной ингибирующей активностью в отношении нейтральной эндопептидазы и ангиотензин-превращающего фермента. Омапатрилат активирует большое количество эндогенных сосудорасширяющих пептидов, включая предсердный натрийуретический пептид, брадикинин и адреномедуллин, подавляет образование ангиотензина II. Результаты клинических испытаний продемонстрировали высокую эффективность препарата у пациентов с сердечной недостаточностью и артериальной гипертензией, однако часто встречающееся осложнение в виде ангионевротического отека, пока является серьезным препятствием для его внедрения в широкую медицинскую практику.

Энтерасепт

В последние годы делаются попытки применять в клинике медикаментозные средства, препятствующие патогенному влиянию цитокинов (в первую очередь – фактора некроза опухолей альфа) на сердечную мышцу, находящуюся в состояние сердечной недостаточности. К таким препаратам, в частности, относится энтерасепт, представляющий собой фрагмент растворимого рецептора к фактору некроза опухолей альфа. Растворимые рецепторы (точнее, их фрагмент), соединяясь с цитокином, препятствуют его патогенному влиянию на миокард.

Бета-адреноблокаторы (БАБ)

-адреноблокаторы широко применяются для лечения сердечной недостаточности, стенокардии, артериальной гипертонии, нарушений ритма сердца. Так в рекомендациях Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца (АСС/АНА) указывается: «-блокаторы рекомендуются для лечения всех пациентов со стабильной – легкой, умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью, … со сниженной фракцией выброса левого желудочка, находящихся на стандартном лечении диуретиками и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента…».

Существует два класса -адреноблокаторов: неселективные -адреноблокаторы, блокирующие -1- и -2-адренорецепторы (например, пропранолол, надолол, пиндолол и др.) и селективные, преимущественно блокирующие -1-адренорецепторы (например, метопролол, атенолол). В результате действия -адреноблокаторов уменьшается сила сердечных сокращений и снижается частота сердечного ритма. Все это приводит к уменьшению потребностей миокарда в кислороде, повышению резервных возможностей сердца, находящегося в состоянии хронической сердечной недостаточности. -адреноблокаторы не вызывают привыкания и могут использоваться в комбинации с другими медикаментозными средствами, рекомендуемыми для лечения сердечной недостаточности, длительное время. Основным противопоказанием для применения -адреноблокаторов является появление выраженной брадикардии со снижением частоты пульса ниже 50 ударов в минуту, а также блокада сердца и склонность к бронхоспазму.

СЛАЙД 10

Механизмы развития острой сердечной недостаточности.

На текущем слайде представлены патогенетические механизмы развития острой недостаточности сердца, возникающей при чрезмерной перегрузке миокарда.

Как следует из этой схемы, развитие сердечной недостаточности начинается с воздействие на сердце патогенного фактора, причем в данном случае предполагается, что этот фактор по своей интенсивности является чрезвычайным, в результате чего миокард грубо повреждается (например, при массивном инфарцировании сердечной мышцы), сократительная функция миокарда резко снижается и могут возникнуть серьезные расстройства гемодинамики.

Справиться с этими нарушениями сердечная мышца может только при условии значительного усиления функции оставшихся целыми миофибрилл. Гиперфункция миофибрилл требует соответствующего энергетического обеспечения, в результате чего возникает гиперфункция митохондрий. Вырабатывающаяся в митохондриях энергия практически полностью идет на обеспечение сократительного акта, что позволяет миофибриллам в течение определенного периода работать в режиме гиперфункции. Однако последняя требует все нового и нового усиления энергообразования.

С другой стороны, гиперфункция митохондрий приводит к их усиленному разрушению, а это, в свою очередь, ведет к нарастанию дефицита энергии в миокарде, что вызывает ослабление синтеза белка и снижение синтеза митохондрий. Вследствие этого возникает энергетическое истощение и ослабление сократимости миокарда. Развивается сердечная недостаточность. Следует подчеркнуть, что дефицит энергии нарастает по принципу порочного круга.

СЛАЙД 11

Принципы патогенетической терапии острой сердечной недостаточности (ОСН)

Острая сердечная недостаточность – это стремительно развивающийся процесс с множественными патогенетическими проявлениями. В связи с этим терапия ОСН должна быть экстренной и комплексной, причём характер терапевтических воздействий определяется тем проявлением ОСН, которое в данном случае является наиболее выраженным.

1. Одним из самых частых проявлений ОСН является отёк лёгких, возникающий в результате резкого ослабления деятельности левого желудочка сердца и развития нарастающего венозного застоя в малом круге кровообращения. В случае развития отёка лёгких у больного появляется выраженная одышка; при аускультации сначала в нижних отделах лёгких, а затем и тотально определяются влажные хрипы, интенсивность которых нарастает по мере развития процесса. Далее у больного могут появиться пенистые выделения из лёгких.

Отёк лёгкого требует неотложного лечения (принципы лечения отёка лёгких и, вообще, ОСН даются по В.С.Моисееву. Острая сердечная недостаточность. М. Фарма пресс. 2004). Целью лечения является уменьшение гидростатического давления в капиллярной сети лёгких. Поэтому больного следует усадить; на конечности (на не слишком долгий период) следует наложить жгуты. Проводится ингаляция кислородом, применяются пеногасители. Целесообразным является введение морфина, который оказывает седативное и сосудорасширяющее действие, уменьшает работу дыхательной мускулатуры. Нежелательные эффекты морфина, в частности, угнетение дыхания, могут быть купированы введением налоксона.

Главным терапевтическим мероприятие является внутривенное введение диуретиков (фуросемида) в целях снижения гидратации лёгких. Если фуросемид не оказывает надлежащего эффекта, в целях преодоления резистентности к нему применяют небольшие дозы допамина.

Важную роль в терапии отёка лёгких играют венозные и артериальные вазодилататоры (нитроглицерин – под язык и внутривенно). При отёке лёгких, вызванном артериальной гипертензией, применяют ганглиоблокаторы (арфонад и пентамин). Если отёк лёгких сочетается с фибрилляцией предсердий (что может быть следствием резкого повышения давления в предсердиях), а также при резком снижении фракции выброса левого желудочка, производится неотложное внутривенное введение дигоксина.

2. Сердечная недостаточность нередко сопровождается коллапсом, то есть острой недостаточностью кровообращения, проявляющейся артериальной гипотонией и нарушением перфузии внутренних органов.

В случае развития коллапса, приводящего к снижению объёма циркулирующей крови (ОЦК), необходимо восполнение последнего путём введения плазмы, плазмозамещающих жидкостей, изотонических растворов глюкозы и хлорида натрия. В целях повышения сократительной функции сердца вводятся симпатомиметики (норадреналин, допамин).

3. Острая сердечная недостаточность может развиться и как вариант острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности. В этом случае необходимо интенсифицировать терапию ХСН согласно применяемым схемам (см. комментарии к слайду 54).

Следует заметить, что ОСН имеет свои особенности (и, соответственно, требует изменений в терапевтических подходах), если она развивается на фоне предшествующего инфаркта, артериальной гипертензии или каких-либо иных патологических процессов.

СЛАЙД 12

Механизмы развития хронической сердечной недостаточности

На текущем слайде представлены механизмы развития хронической недостаточности сердца.

Хроническая сердечная недостаточность возникает при воздействии на сердце патогенного фактора, менее тяжело повреждающего миокард, чем при развитии острой недостаточности сердца. Как явствует из схемы, вначале процесс развивается также, как и при острой форме декомпенсации сердечной деятельности. Однако вследствие того, что перегрузка миокарда меньше, чем в первом случае, часть вырабатывающейся в гиперфункционирующих митохондриях энергии тратится на обеспечение процессов белкового синтеза. Вследствие этого начинает развиваться гипертрофия миокарда – важнейший саногенетический механизм, позволяющий миокарду справиться с повышенной нагрузкой. Механизм этой разгрузки сердечной мышцы представлен на текущем слайде в его левой части. Обозначим удельную нагрузку, то есть нагрузку, падающую на единицу массы сердца, буквой P: она представляет собой частное от деления общей нагрузки на сердце (D) на массу миокарда (M). Предположим что общая нагрузка на сердце в результате патологического процесса (или общая нагрузка на сохранившиеся при повреждении миокарда мышечные волокна) увеличилась в 2 раза и стала равной 2D. В этом случае удельная нагрузка на единицу массы миокарда тоже возрастет в 2 раза (P₁ станет равной 2P). Далее допустим, что в результате развития гипертрофии сердечной мышцы ее масса (или масса сохранившихся мышечных волокон) тоже увеличится в 2 раза и станет равной 2M. В этом случае новая удельная нагрузка (P₂) снова станет равна P, то есть исходной, и каждое мышечное волокно начнет функционировать в нормальном режиме, что и позволит в целом перегруженному сердцу нормально функционировать.

Однако гипертрофия миокарда содержит в себе и свою противоположность – патогенетическую основу развития декомпенсации сердечной деятельности в дальнейшем. Дело заключается в том, что в процессе развития гипертрофии сердечной мышцы преимущественно увеличивается масса миофибрилл (то есть сократительных элементов, на которые и выпадает функция преодолевать повышенную гемодинамическую нагрузку и обеспечивать общую гемодинамику), а масса митохондрий отстает в росте. Также не происходит и адекватной увеличившейся массе сердечной мышцы пролиферации коронарных капилляров. Все это приводит в конечном итоге к развитию в миокарде состояния гипоксии и снижению энергообразования. В результате этого в сердечной мышце развивается так называемый комплекс изнашивания гипертрофированного сердца: происходит недообеспечение миокарда кислородом, гибель миофибрилл, замещение их соединительной тканью, резкое уменьшение количества митохондрий. Все это в конечном итоге приводит к развитию сердечной недостаточности. Конечно, этот процесс не развивается линейно: периодически возникают обострения сердечной недостаточности, сменяющиеся длительными периодами ремиссии.

СЛАЙД 13

Гемодинамические проявления сердечной недостаточности и их осложнения

При развившейся острой сердечной недостаточности или при обострении хронической возникает ряд находящихся во взаимосвязи нарушений сначала внутрисердечной, а затем и общей гемодинамики.

1. Увеличение остаточного систолического объема крови. В полостях желудочков нормально функционирующего сердца после систолы остается некоторое количество крови, которое получило название остаточного систолического объема. В условиях развития сердечной недостаточности, когда сократительная способность миокарда ослаблена, количество крови, остающееся в полости декомпенсированного желудочка по окончании систолы, увеличивается.

2. Возрастание конечного диастолического давления. От объема крови, оставшегося в желудочках сердца, зависит и величина диастолического давления в их полостях. Естественно, при увеличении этого объема возрастет и конечное диастолическое давление.

3. Дилатация желудочков сердца. Увеличение систолического объема крови и возрастание конечного диастолического давления в полостях желудочков сердца ведут к дилатации (расширению) желудочков. Различают две формы расширения полостей сердца: тоногенную и миогенную дилатацию.

Тоногенная дилатация развивается на фоне в достаточной степени сохранных сократительных и эластичных свойств сердечной мышцы, подчиняющейся в данном случае закону Франка-Старлинга, согласно которому сердце тем эффективнее сокращается во время систолы, чем оно сильнее растянуто в диастолу. Здесь четко видно, что патогенетический механизм может играть саногенетическую роль, поскольку вследствие тоногенной дилатации возрастает сердечный выброс.

Эти закономерности резко нарушаются при миогенной дилатации, в основе которой лежит снижение эластичности сердечной мышцы, в результате чего она в значительно меньшей степени начинает подчиняться закону Франка-Старлинга. В данном случае можно говорить не только о дилатации, но и об определенной атонии сердечной мышцы.

4. Повышение давления в венах, по которым кровь притекает к декомпенсированному отделу сердца. В случае развития миогенной дилатации или при такой высокой гемодинамической перегрузке, когда даже тоногенно дилатированное сердце не обеспечивает необходимого сердечного выброса, резко повышается давление в предсердиях. Если декомпенсирован левый желудочек, то возрастание давления в левом предсердии приведет и к повышению давления в венах малого круга кровообращения. При декомпенсации правого желудочка возрастет давление в правом предсердии и, соответственно, в венах большого круга кровообращения.

5. Отеки. При выраженной недостаточности левого желудочка сердца может развиться гемодинамический отек легких и общие отеки, поскольку уменьшение выброса крови в аорту может быть фактором, инициирующим задержку натрия, а затем и воды в организме. При недостаточности правого желудочка или при тотальной декомпенсации сердечной деятельности в развитии отеков главную роль начинает играть гемодинамический фактор, связанный с венозным застоем.

Кроме гемодинамических, наблюдаются и другие (естественно, связанные в своей основе с нарушениями гемодинамики) проявления декомпенсации сердечной деятельности.

1. Одышка. Это – один из наиболее частых симптомов сердечной недостаточности, обусловленный застоем крови в легких. Вначале она проявляется только при физической нагрузке, а при прогрессировании процесса – и в покое.

2. Ортопноэ. У больных одышка уменьшается, когда они либо сидят, либо лежат с поднятым изголовьем. Такое положение больного уменьшает венозный приток к правым отделам сердца, в результате чего снижается давление в капиллярах легких. На первый взгляд парадоксальным является уменьшение интенсивности ортопноэ по мере нарастания правожелудочковой недостаточности. Это объясняется тем, что при прогрессировании процесса застой крови происходит преимущественно в большом круге кровообращения, а малый круг тем самым разгружается.

3. Сердечная астма. Она проявляется приступами удушья или приступами острой сердечной недостаточности, преимущественно, в ночное время. Это состояние характеризуется исключительно тягостным удушьем, кашлем с мокротой, клокочущим дыханием. Больной бледен и цианотичен. Затянувшийся приступ сердечной астмы может закончиться отеком легких. Что касается частого возникновения таких приступов в ночное время, то это связано с уменьшением во время сна легочной вентиляции из-за снижения чувствительности дыхательного центра к адекватным для него стимулам, ослаблением сократительной функции сердца в связи со снижением во сне уровня адренергической стимуляции и с горизонтальным положением больного, при котором из депо выходит больше крови, что ведет к возрастанию ОЦК.

СЛАЙД 14

Принципы патогенетической терапии хронической сердечной недостаточности (по В.Ю. Марееву)

На текущем слайде на основании выяснения конкретных механизмов развития ХСН, принципов и целей ее терапии предлагается следующая ее схема комплексного лечения ХСН.

В качестве дополнений к данной схеме ниже дается краткая характеристика механизмов действия указанных в схеме фармакологических препаратов.

Сердечные гликозиды: усиление инотропизма, удлинение диастолы. Грозное осложнение: гликозидная интоксикация при передозировке. Основной препарат – дигоксин.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ): каптоприл, эналаприл, фозиноприл, рамиприл, трандораприл, периндоприл (престариум) и др. Эти препараты ведут к блокаде образования ангиотензина, что снижает нагрузку на сердце. Данные лекарства нужно применять на любой стадии ХСН. Не назначение этих препаратов при ХСН не может считаться оправданным и ведет к повышению риска смерти больных.

Диуретики. Они применяются в целях разгрузки сердца, выведение накапливающейся воды и натрия. Применяются только при задержке воды и натрия. Осложнения: активация РААС и электролитные нарушения. Диуретики надо применять вместе с ИАПФ, выбирать наиболее слабый для данного больного диуретик и применять хронически в малых дозах, строго контролируя количество выводимой жидкости.

-адреноблокаторы (БАБ). Механизм их действия: снижение активности симпатоадреналовой системы. Необходимо всегда применять вместе с ИАПФ. БАБ противопоказаны при: бронхоспастических заболеваниях, атриовентрикулярной блокаде 2-й степени и выше, брадикардии ниже 60 уд/мин, гипотонии – при АД_сист ниже 85 мм рт. ст., выраженной декомпенсации сердечной деятельности и без подобранной оптимальной дозы мочегонных препаратов, индивидуальной непереносимости.

Вазодилататоры (нитраты, -адреноблокаторы). Обладают разгрузочным эффектом и улучшают кровоснабжение миокарда.

Вспомогательные препараты.

Антиаритмические средства, которые используются лишь при сочетании ХСН с опасными для жизни желудочковыми аритмиями.

Кортикостероиды (применяются при гипотонии).

Антикоагулянты (для профилактики тромбозов).

Аспирин (уплотнение мембран, профилактика тромбозов).

Негликозидные инотропные препараты (например, допамин): короткие курсы при неэффективности других методов лечения (поскольку происходит активация САС).