Геном МБТ

• Хромосома МБТ имеет кольцевую структуру

•В 1998 г. была опубликована нуклеотидная последовательность хромосомы МБТ

•4 411 529 пар нуклеотидов

•65,6% - азотистых оснований представлены гуанином и цитозином

•4000 генов кодируют белки, которые определяют специфические особенности МБТ

•60 генов кодируют функциональные компоненты РНК (уникальный рибосомальный РНК-оперон, 10Sa РНК, участвующий в деградации белков с нетипичной матричной РНК, 45 транспортных РНК (тРНК) и др.

•Более 20% генома занимают гены метаболизма жирных кислот клеточной стенки, в том числе миколитических кислот

•МБТ синтезируют все необходимые для жизнедеятельности компоненты: незаменимые аминокислоты, витамины, ферменты липидного обмена (повышена активность ферментов липогенеза), гликолиза, цикла трикарбоновых кислот

•Установлено наличие двух генов, кодирующих синтез белков - антиокислительных протекторов (ловушек избытка клеточного кислорода)

•Определены участки генома, отвечающие за увеличение частоты мутаций и адаптацию МБТ в стрессовых условиях

•Эти особенности обеспечивают быструю адаптацию МБТ к изменениям условий окружающей среды

Особенности генома МБТ, которые обеспечивают ДНК-полиморфизм

•большое число повторяющихся последовательностей - IS-элементов (insertion sequences - выстраивающихся последовательностей) – участки ДНК, включенные в геном, последовательность которых состоит из повторяющихся фрагментов

•в составе хромосомы различных штаммов МБТ, как правило, присутствует от 5 до 20 копий IS6110

•несколько типов коротких повторов нуклеотидов (PGRS и MPTR) – состоят из мномеров длиной менее 9 пар оснований

•прямые повторы (Direct Repeat), находящиеся в DR-области, разделенные вариабельными последовательностями – спейсерами (spacer – разделитель: это участки нетренскрибируемой ДНК, расположенные между тандемно повторяющимися генами; у бактерий спейсерные участки ДНК представлены несколькими нуклеоитидами)

•Различия в количестве копий и локализации на хромосоме этих генетических элементов используют для дифференциации штаммов микобактерий туберкулеза в молекулярной эпидемиологии

•Наиболее совершенные схемы генотипирования микобактерий основаны на выявлении геномного полиморфизма, обусловленного элементом IS6110, а также DR и их спейсерами

•В различных регионах мира распространены генетические семейства М. tuberculosis, получившие наименования Haarlem, Africa и другие

•Особое место занимает семейство Beijing, впервые выявленного в гистологических препаратах легочной ткани 1956-1990 гг. от больных предместья Пекина

•Штаммы семейства Beijing значительно чаще имеют множественную лекарственную устойчивость

•Штаммы этого семейства обнаружены в государствах Азии, Южной Африки, странах Карибского бассейна, США.

•Штаммы генотипа SI/Beijing распространены на Северо- западе Европейской части России (Санкт-Петербург) и в регионах Сибири

Механизмы, обусловливающие лекарственную устойчивость МБТ

мутация в гене, ответственном за синтез белка-мишени действия препарата и как следствие, изменению метаболизма

разложение или инактивация лекарственного препарата ферментами (например, -лактамаза)

барьерный механизм (изменение проницаемости клеточной стенки и мембран)

Установлено, что МБТ обладают природной устойчивостью ко многим антимикробным препаратам, особенно к антибиотикам семейств -лактамов, макролидов и тетрациклинов

За каждым случаем возникновения лекарственной устойчивости у МБТ стоит какая-либо мутация в геноме микобактерий

(мутация =>дефект протеина=> изменение метаболизма)

Механизмы действия противотуберкулезных препаратов