12. Биосинтез и окисление кетоновых тел
Синтез кетоновых тел протекает в митохондриях печени. На первом этапе из 2 молекул ацетил-КоА образуется ацетоацетил-КоА под действием фермента - ацетил-КоА-ацетилтрансферазы (тиолазы). Затем ацетоацетил-КоА взаимодействует еще с одной молекулой ацетил-КоА. Реакция протекает под действием фермента гидроксиметилглутарил-КоА-синтетазы (ГМГ-КоА-синтазы). Далее ГМГ-КоА-лиаза катализирует расщепление ГМГ-КоА на свободный ацетоацетат и ацетил-КоА. Ацетоацетат может выделяться в кровь или превращаться в печени в другое кетоновое тело - β-гидроксибутират путём восстановления. В клетках печени при активном β-окислении создаётся высокая концентрация NADH. Это способствует превращению большей части ацетоацетата в β-гидроксибутират.
Существует второй путь синтеза кетоновых тел. Образовавшийся путем конденсации 2 молекул ацетил-КоА ацетоацетил-КоА способен отщеплять коэнзим А и превращаться в ацетоацетат. Этот процесс катализируется ферментом ацетоацетил-КоА-гидролазой (деацилазой). Однако второй путь образования ацетоуксусной кислоты (ацетоацетата) не имеет существенного значения, так как активность деацилазы в печени низкая.
При высокой концентрации ацетоацетата часть его неферментативно декарбоксилируется, превращаясь в ацетон. Ацетон не утилизируется тканями, но выделяется с выдыхаемым воздухом и мочой. Таким путём организм удаляет избыточное количество кетоновых тел.
Окисление кетоновых тел: бета-гидроксибутират под действием дегидрогеназы превращается в ацетоацетат. Затем, ацетоацетат, взаимодействуя с сукцинил-КоА, под действием трансферазы превращается в ацетоацетил-КоА. Последний при участии тиолазы и HS-КоА превращается в 2 молекулы ацетил-КоА, который затем может поступать в ЦТК.
13. Перекисное окисление липидов и лекарственные средства, его регулирующие.
Перекисное окисление липидов – это химический процесс, каскад реакций превращения липидов (поступающих с пищей или синтезированных в организме) с участием свободных радикалов – активных заряженных молекул. Перекисное окисление липидов играет важную роль для процесса апоптоза, регулирования структуры мембран и их функций (презентация рецепторов, работа ионных каналов, высвобождение биологически активных веществ, передача сигналов между клетками и т.д.).
В числе продуктов этого процесса — малондиальдегид и 4-гидроксиноненал.
Механизм ПОЛ.
Реакции биологического окисления сопровождаются образованием свободных радикалов — частиц, имеющих на внешней валентной орбитали неспаренный электрон. Это обусловливает высокую химическую активность этих радикалов. Например, они вступают в реакцию с ненасыщенными жирными кислотами мембран, нарушая их структуру. Антиоксиданты предотвращают свободнорадикальное окисление.
Через стадию перекисных производных ненасыщенных жирных кислот осуществляется биосинтез простагландинов и лейкотриенов, а тромбоксаны, оказывающие мощное влияние на адгезивно-агрегационные свойства форменных элементов крови и микроциркуляцию, сами являются гидроперекисями. Образование гидроперекисей холестерина — одно из звеньев в синтезе некоторых стероидных гормонов, в частности, прогестерона
Чрезмерная активность ПОЛ может приводить к разрушению мембраны клетки, проникновению или выходу из нее веществ, которых не должно быть в норме, что ведет к нарушению жизнедеятельности клеток (их преждевременное старение, разрушение, измененные функции передачи веществ, связывания ферментов и рецепторов). В организме в роли ингибирующего фактора (т.е. сдерживающего реакции ПОЛ) выступает антиоксидантная система.
Ингибиторы ПОЛ
Тиоктовая кислота (α-липоевая). Основной представитель этой группы – кофермент окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты и α-кетокислот. Ее действие заключается в нормализации энергетического, углеводного и липидного обмена, а также в регуляции холестеринового метаболизма. Антиоксидантные свойства тиоктовой кислоты связывают с наличием в ее молекуле тиоловых групп.