16. Эйкозаноиды: субстраты для синтеза эйкозаноидов, синтез лейкотриенов, липоксинов
Эйкозаноиды - группа сигнальных веществ аутокринного и паракринного действия. Они образуются из жирных кислот, состоящих из 20 атомов углерода. В качестве медиаторов они участвуют во множестве физиологических процессов. Поэтому метаболизм эйкозаноидов служит мишенью для многих лекарственных веществ.
Биосинтез эйкозаноидов осуществляется практически во всех клетках организма. Исходным материалом служат мембранные фосфолипиды, содержащие арахидоновую кислоту или другие полиненасыщенные С20 жирные кислоты. Сначала фосфолипаза А2, (ФЛА2) высвобождает из фосфолипидов остаток арахидоновой кислоты. Активность фермента регулируется гормонами, а именно ингибируется глюкокортикоидами при посредничестве белка липокортина. Образующийся анион арахидоновой кислоты сам является сигнальной молекулой, однако его метаболиты выполняют еще более важные физиологические функции.
От арахидоновой кислоты к эйкозаноидам ведут два пути. Ключевым ферментом первого (циклооксигеназного) пути является простагландин-Н2-синтаза (ПГН-синтаза). В двухстадийной реакции этот фермент катализирует циклизацию арахидоновой кислоты с образованием простагландина Н2 (ПГН2). Первая реакция осуществляется за счет циклооксигеназной (ЦОГ) активности фермента и заключается во введении в молекулу арахидоновой кислоты атома кислорода. Вторая стадия осуществляется за счет пероксидазной активности. В зависимости от ферментного оснащения клетки из ПГН2, образуются различные простагландины, простациклины и тромбоксаны (обобщенно их называют простаноидами). Для простагландинов характерно наличие изоциклического пятичленного кольца, простациклины имеют дополнительное кислородсодержащее пятичленное кольцо, а тромбоксаны - кислородсодержащее шестичленное кольцо (см. формулы).
Второй (липоксигеназный)
путь катализирует 5-липоксигеназа,
которая образует гидрокси- и гидропероксидные
производные жирных кислот. Далее в
результате отщепления воды и различных
превращений из этих соединений образуются
лейкотриены - производные жирных кислот
с открытой цепью.
17. Использование производных эйкозаноидов в качестве лекарственных средств
Хотя действие всех типов эйкозаноидов до конца не изучено, имеются примеры успешного использования лекарств - аналогов эйкозаноидов для лечения различных заболеваний. Например, аналоги PG Е1 и PG Е2 подавляют секрецию соляной кислоты в желудке, блокируя гистаминовые рецепторы II типа в клетках слизистой оболочки желудка. Эти лекарства, известные как Н2-блокаторы, ускоряют заживление язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Способность PG Е2 и PG F2α стимулировать сокращение мускулатуры матки используют для стимуляции родовой деятельности.
18. Метаболизм сфинголипидов
Сфинголипиды - производные церамида, образующегося в результате соединения аминоспирта сфингозина и жирной кислоты. В группу сфинголипидов входят сфингомиелины и гликосфинголипиды
СФИНГОМИЕЛИНЫ
Сфингомиелины представляют собой фосфолипиды, в состав которых входят жирная кислота, фосфатная группа, холин и сложный аминоспирт сфингозин. Сфингомиелины не содержат глицерол.
1) Сфингозин (рис. 25.6) синтезируется в ЭПР. После активации путем взаимодействия с пиридоксальфосфатом АК серин вступает в реакцию с пальмитоил-Коа;
в результате этой реакции образуется 3-кетосфинганин и освобождается СО2. Сфингозин образуется после двух окислительно-восстановительных реакций, первая из которых протекает с участием NADPH в качестве донора водорода, а вторая катализируется флавопротеинсодержащим ферментом, подобным ацил-Коа-дегидрогеназы, участвующей в В-окислении.
1) Церамид (N-ацилсфингозин) является интермедиатом в биосинтезе сфингомиелина и образуется при взаимодействии сфингозина с ацил-СоА (рис. 25.7). Ацильная группа чаще всего представлена длинноцепочечной насыщенной или моноеновой кислотой. Сфингомиелин образуется в результате реакции церамида с CDP-холином или фосфатидилхолином.
ГЛИКОЛИПИДЫ
1) Гликосфинголипиды
Гликосфинголипиды представляют собой гликолипиды, в состав которых входит церамид, состоящий из сфингозина и остатка жирной кислоты (рис. 25.7), и один или несколько остатков сахаров. Во многих гликосфинголипидах обнаружены главным образом С24-жирные кислоты, например, в состав гликосфинголипидов мозга входят лигноцериновая, цереброновая и нервоновая кислоты. Лигноцериновая кислота (С23H47COOH) синтезируется из ацетил- СоА. Цереброновая кислота является 2-гидрокси- производным лигноцериновой кислоты, из которой она и образуется. Мононенасыщенная нервоновая кислота (С23Н45СООН) образуется путем удлинения цепи олеиновой кислоты.
Биосинтез гликосфинголипидов катализируется ферментным препаратом, полученным из мозга молодых крыс (рис. 25.8). Уридиндифосфогалактозоэпимераза, использующая в качестве субстрата уридиндифосфатглюкозу (UDPGlc), катализирует эпимеризацию глюкозного фрагмента в галактозный; в результате образуется UDP-галактоза (UDPGal). Галактозилцерамид синтезируется из церамида и UDPGal. Сульфогалактозилцерамид образуется в результате реакции галактозилцерамида с 3'-фосфоаденозин-5,-фосфосульфатом (ФАФС «активный сульфат»).
1) Ганглиозиды синтезируются из церамида путем последовательного присоединения активированных сахаров, поставляемых, например, и UDP- Gal, и одной из сиаловых кислот, как правило N- ацетилнейраминовой кислоты (рис. 25.9). Таким образом может образоваться большое число ганглиозидов с возрастающими молекулярными массами. Большинство ферментов, катализирующих перенос остатков сахаров от нуклеотидсахаров (гли- козилтрансферазы), находятся в аппарате Гольджи.
