Immunology / Gankovskaia_L._Основы общен иммунологии

лизации, выработки цитокинов и др. Механизмы врожденного иммунитета

развиваются очень быстро, в течение нескольких минут и часов после проникновения патогенов.

Активация врожденного иммунитета не формирует продолжительной иммунной памяти, но служит обязательным условием развития адаптивного иммунного ответа. Факторы врожденного иммунитета кодируются генами зародышевой линии и не меняются в течение жизни.

кислоты) и т.д. Неэффективное удаление апоптировавших клеток из организма может способствовать развитию аутоиммунного заболевания, например, системной красной волчанки.

Среди лектиновых рецепторов наиболее изучен маннозный. Бактерии, которые экспрессируют структуры, богатые маннозой, распознаются с помощью этого рецептора. Эндогенные лиганды маннозного рецептора — миелопероксидаза, лизосомальные гидролазы и др.

Особую группу рецепторов врожденного иммунитета составляют так называемые паттерн-распознающие рецепторы (англ. pattern-recognition receptor, PRR).

PRR распознают консервативные, общие для многих типов микроорганизмов структуры, например ЛПС, пептидогликаны, флагеллин и т.д. В настоящее время интенсивно изучают структуру и функции рецепторов врожденного иммунитета, таких как Toll-подобные рецепторы (TLR), NOD-1, NОD-2, RIG и др. Рецепторы врожденной иммунной системы эволюционно законсервированы.

Таким образом, врожденную систему рассматривают как первую линию защиты против патогенных микроорганизмов. Одна из целей врожденного иммунитета сводится к раннему установлению различий между патогенами и непатогенами, что особенно важно в пограничных тканях (слизистые оболочки пищеварительного тракта, дыхательные пути, кожа и т.д.).

С эволюционной точки зрения Toll-по- добные (TLR) и NOD-подобные рецепторы — одниизнаиболеедревнихсемейств,играющих центральную роль в инициации врожденной иммунной защиты против патогенов.

TLR были впервые выявлены у дрозофил в 1966 г. Toll-рецепторы млекопитающих имеют сходную с ними структуру и функции (рис. 4.1). Рецепторы этого семейства широко представлены на различных клетках иммунной системы (табл. 4.2) — моноцитах, макрофагах, нейтрофилах, ДК, лимфоцитах и др., а также на многих клетках организма — фибробластах, эндотелии, эпителии и др.

TLR — трансмембранные гликопротеины, состоящие из двух доменов. Внешний домен содержит большое количество лейцина и обеспечивает прямое

TLR

-

(PRRs)

TIR-

Рис. 4.1. Строение Toll-подобного рецептора.

взаимодействие рецептора с компонентами микроорганизмов, внутренний домен (TIRдомен) осуществляет трансдукцию сигнала внутрь клетки. В настоящее время у человека идентифицировано 10 Toll-подобных рецепторов.

В табл. 4.3 представлена экспрессия TLR клетками иммунной системы.

Экспрессия большинства TLR повышается при действии провоспалительных цитокинов. TLR обеспечивают важную связь между врожденным и адаптивным иммунитетом, поскольку их активация приводит к экспрессии костимулирующих молекул на фагоцитах, и они превращаются в эффективные антигенпрезентирующие клетки.

NOD-подобные рецепторы впервые были выявлены у растений. Это семейство эндогенных рецепторов распознает вещества, которые образуются при повреждении клеток организма (АТФ, кристаллы мочевой кислоты и др.), и вызывает развитие воспалительного процесса в основном за счет образования ИЛ-1, ИЛ-18 и других провоспалительных цитокинов. NOD-подобные рецепторы экспрессируются в ДК, макрофагах, эпителиальных клетках слизистых оболочек и др.

Особую группу представляют рецепторы, повышающие эффективность фагоцитоза. К ним относятся рецепторы комплемента и Fс-рецепторы для иммуноглобулинов.

Различают четыре типа рецепторов комплемента (СR1, СR2, СR3, СR4), которые взаимодействуют с С3-компонентом и его фрагментами. СR1, СR3 и СR4 участвуют в активации фагоцитоза, что сопровождается выработкой провоспалительных цитокинов, усилением хемотаксиса и адгезивных свойств фагоцитов. Через С3аR может быть простимулирован выброс биологически активных медиаторов (гистамина и др.) базофилами и тучными клетками, что приводит к запуску аллергической реакции без участия IgЕ и аллергена.

F- . Антиген в комплексе с антителом захватываются клетками врожденного иммунитета через специализированные Fс-рецепторы (рис. 4.2), взаимодействующие с Fс-фраг- ментом антител. Этот процесс более эффективен, чем захват несвязанного антигена.

Идентифицированы Fс-рецепторы для Fсфрагмента IgG, IgA и IgE. Fс-рецептор состоит

из внеклеточных α-, β- и γ-цепей. Fс-фрагмент иммуноглобулина соединяется с α-цепью рецептора, которая имеет 2−3 домена. Другие цепи служат для трансдукции сигнала.

4.3. Характеристика гуморальных факторов врожденного иммунитета и‚механизма их‚действия

Гуморальные факторы врожденного иммунитета — это белки, присутствующие в сыворотке крови, секрете слизистых обо-

α

γ γ

Рис. 4.2. Пример строения Fс-рецептора.

лочек и некоторых других жидкостях организма. Они вырабатываются различными клетками иммунной системы, эпителиальными клетками, гепатоцитами, тромбоцитами и т.д. Могут оказывать опсонизирующее, прямое цитолитическое действие на микроорганизмы, выступать в роли хемоаттрактантов и т.д.

Система комплемента — система сывороточных и мембраносвязывающих белков с каскадным ферментативным действием.

Компоненты комплемента обозначаются буквой «С» (от англ. Complement); различают 9 основных белков системы комплемента (С1, С2, С3 и т.д.), расщепленные пептидные фрагменты белков обозначают буквами «а» и «b» (С3а, С3b и т.д.).

Белки системы комплемента синтезируются клетками печени и фагоцитами.

. Белки комплемента находятся в кровотоке в неактивном состоянии. Встреча с антигеном служит стимулом для активации системы комплемента, которая носит каскадный характер. Каждый белок при активации расщепляется на два и более фрагмента. Один из фрагментов соединяется с рецептором на клеточной мембране или с другой структурой, а второй, обладая ферментативной активностью, расщепляет следующий компонент комплемента. Таким образом, продукты одной реакции формируют активный фермент для следующей реакции.

Активация комплемента приводит к сборке мембраноатакующего комплекса на поверхности клетки-мишени. Мембраноатакующий комплекс формирует поры в мембране клетки-мишени, через которые

Белки острой фазы продуцируются гепатоцитами, моноцитами, макрофагами и фибробластами.

Синтез белков острой фазы существенно повышается в ответ на инфекцию. Например, уровень маннозосвязывающего лектина возрастает при инфекции в 2−3 раза, а концентрация С-реактивного белка может увеличиться в 100 раз. Белки острой фазы, связываясь с поверхностью бактерий или вирусов, могут подавлять их проникновение в ткани. Также они способствуют фагоцитозу, активируют систему комплемента.

•- действует как опсонин. Он связывается с фосфорилхолином на поверхности бактерий, образующийся комплекс активирует систему комплемента.

• • активирует систему комплемента по лектиновому пути. Кроме того, он связывается с остатками маннозы на поверхности микроорганизмов, действуя как опсонин.

• прикрепляется к поверхности бактериальных клеток и действует как опсонин.

• выступает в роли хемоаттрактанта.

Лизоцим — фермент, содержащийся в секретах слизистых оболочек глаз, ротовой полости, носоглотки, в грудном молоке

ив большинстве тканевых жидкостях. Вырабатывается моноцитами крови

итканевыми макрофагами.

•• : являясь гликолитическим ферментом, изменяет β-1,4- гликозидные связи между аминосахарами пептидогликана, разрушая таким образом клеточные стенки бактерий, что приводит к их гибели.

4.4.Клеточные элементы врожденного иммунитета

Кклеткам врожденного иммунитета относятся макрофаги, моноциты, дендритные клетки, естественные киллеры, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы и тучные клетки. Моноциты циркулируют в крови, вырабатывают некоторые цитокины, при попадании в ткани дифференцируются в макрофаги или дендритные клетки.

Нейтрофилы обладают высокой мобильностью и являются основными эффекторными клетками на ранних стадиях инфекционного процесса.

Эозинофилы содержатся в крови и тканях. Осуществляют антипаразитарную защиту путем внеклеточного цитолиза при помощи главного основного белка эозинофилов. Также являются эффекторами поздней фазы гиперчувствительности немедленного типа.

4.5.Фагоциты и‚фагоцитоз

Выраженной фагоцитарной активностью обладают макрофаги, моноциты и нейтрофилы. Моноциты развиваются из миелоидного ростка кроветворения

вкостном мозге, циркулируют в крови, мигрируют в ткани, где функционируют

втечение недель или месяцев в качестве макрофагов.

Нейтрофилы созревают в костном мозге, выходят на периферию и циркулируют

вкровотоке 8−10 часов до миграции в ткани, где время жизни составляет лишь 2−3-е суток. В ответ на инфекцию и другие факторы нейтрофилы быстро выходят из костного мозга, что приводит к лейкоцитозу (показатель инфекции, воспаления).

•

1.Фагоцитарная: захват и внутриклеточное переваривание микроорганизмов.

2.Антигенпрезентирующая: процессинг и презентация антигена Т-лимфоци- там в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС). Этой функцией обладают макрофаги, которые относятся к профессиональным антигенпрезентирующим клеткам.

3.Секреторно-регуляторная: синтез и секреция некоторых белков системы комплемента, отдельных цитокинов, лизоцима, белков системы свертывания крови и т.д.

4.Цитотоксическое действие фагоцитов.

Фагоцитоз — один из механизмов иммунной защиты от биологической агрессии, проявляющийся в распознавании, поглощении и переваривании корпускулярных частиц, в том числе микроорганизмов и погибших эндогенных клеток.

Связывание патогена фагоцитами может быть прямым или опосредованным:

прямое распознавание происходит

сучастием поверхностных рецепторов фагоцитов, распознающих молекулы патогена;

опосредованное распознавание включает связывание молекул сыворотки на поверхности патогена (процесс опсонизации) и их последующее взаимодействие

срецепторами фагоцита.

• (рис. 4.3)

1.Хемотаксис — активное передвижение фагоцита в направлении градиента концентрации хемоаттрактантов. В роли хемоаттрактантов выступают микробные клетки, продукты их жизнедеятельности, белки комплемента и т.д.

2.Адгезия — прилипание. Фагоцит прикрепляется к клетке-мишени за счет электростатических и гидрофобных сил. Если к поверхности бактериальной клетки уже присоединились опсонины (антитела, белки комплемента и т.д.), то адгезия происходит при помощи рецепторов на поверхности фагоцита (рецепторы комплемента, Fc-рецепторы, маннозные рецепторы и т.д.).

3.Эндоцитоз — поглощение. Участок плазматической мембраны фагоцита в месте контакта с мишенью уплотняется, вытягивается и надвигается на объект, подобно механизму застежки «молния», до тех пор, пока объект не будет полностью поглощен в фагосому.

4.Дегрануляция — слияние фагосомы с лизосомой с образованием фаголизосомы.

5.Выработка активных форм кислорода и азота.

6.Гибель и разрушение микроорганизма гидролазами.

7.Экзоцитоз — удаление продуктов разрушения.

8.Восстановление цитоплазматической мембраны фагоцита.

NK-клетки, или так называемые нулевые

лимфоциты, лишены маркеров Т- и В-клеток и свойственных им антигенраспознающих рецепторов. Они нацелены на уничтожение вирусинфицированных и опухолевых кле-

ток. Многие вирусы реплицируются очень быстро и способны поражать макроорганизм до развития адаптивного иммунного ответа, т.к. для появления антигенспецифических лимфоцитов необходимо несколько суток. В течение этого времени NK-клетки особенно важны для ограничения распространения инфекции.

Для реализации цитотоксичности NKклетки не требуют предварительной активации. В цитоплазме этих клеток присутствует большое количество гранул, содержащих перфорины и гранзимы. При контакте NKклетки и клетки-мишени перфорины образуют поры в мембране клетки-мишени. Через эти поры в клетку попадают гранзимы, которые запускают апоптоз, т.е. гибель клетки, вызванную активацией ее собственных молекулярных механизмов.

Таким образом, система врожденного иммунитета участвует:

1)в распознавании и элиминации чужеродных агентов, а также погибших клеток путем фагоцитоза и бактеориолизиса;

2)в развитии толерантности к комменсалам и антигенам пищи;

3)в инициации адаптивного иммунного ответа.

Вклинической иммунологии в последнее время активно выявляются и изучаются заболевания с преимущественными дефектами компонентов врожденного иммунитета, включая патологию рецепторов врожденного иммунитета, комплемента, цитокинов и их рецепторов, системы NKклеток и многие другие. Чаще всего такие заболевания проявляются в форме воспаления различного уровня — от системного до локального.

1)NK-клетки.

2)В-лимфоциты.

3)Макрофаги.

4)Т-хелперы.

5)Эозинофилы.

6.АКТИВИРОВАННЫЕ

МАКРОФАГИ НЕ ВЫПОЛНЯЮТ ФУНКЦИЮ

1)Фагоцитоза.

2)Хемотаксиса.

3)Синтеза цитокинов.

4)Синтеза иммуноглобулинов.

5)Выработки активных форм кислорода.

7.В АКТИВАЦИИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА ПО КЛАССИЧЕСКОМУ ПУТИ УЧАСТВУЮТ

1)IgA и IgD.

2)IgA и IgE.

3)IgA и IgM.

4)IgE и IgG.

5)IgG и IgM.

8.ПРИ АКТИВАЦИИ КОМПЛЕМЕНТА ОБРАЗУЮТСЯ

1)Мембраноатакующий комплекс.

2)Антитела.

3)Хемоаттрактанты.

4)Гранзимы.

5)Опсонины.

9.ДЛЯ УНИЧТОЖЕНИЯ ЗАРАЖЕННЫХ ВИРУСОМ И ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК NK-КЛЕТКИ ИСПОЛЬЗУЮТ

ЭФФЕКТОРНЫЙ МЕХАНИЗМ

1)Фагоцитоз.

2)Лизис, опосредованный выбросом

в клетку-мишень перфорина

и гранзимов.

3)Антителозависимую

клеточноопосредованную

цитотоксичность.

4)Опсонизацию.

5)Комплементзависимый лизис.

10.НЕЙТРОФИЛЬНЫЕ ЛЕЙКОЦИТЫ УЧАСТВУЮТ В ИММУННЫХ ПРОЦЕССАХ И ОБЛАДАЮТ В ТОМ ЧИСЛЕ ФУНКЦИЕЙ

1)Фагоцитоза.

2)Выработки активных форм кислорода.

3)Представления антигена

Т-хелперам.

4)Антителообразования.

5)Специфического распознавания антигена.

ОТВЕТЫ К‚ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ

1 – 3.

2 – 2.

3 – 5.

4 – 1, 2.

5 – 1.

6 – 4.

7 – 5.

8 – 1, 3, 5.

9 – 2.

10 – 1, 2.