Immunology / Gankovskaia_L._Основы общен иммунологии

Основная роль провоспалительных цитокинов — это развитие воспаления. Одним из ранних эффектов провоспалительных цитокинов является увеличение экспрессии адгезивных молекул на эндотелиальных клетках и лейкоцитах, что приводит к увеличению цмиграции этих клеток из крови. В лейкоцитах под действием цитокинов активируется выработка кислородных радикалов, медиаторов воспаления, цитокинов, противомикробных пептидов. Усиливаются фагоцитоз и механизмы бактерицидности макрофагов и нейтрофилов, что в конечном итоге вызывает элиминацию патогена из организма. В то же время провоспалительные цитокины активируют метаболизм соединительной ткани, стимулируют пролиферацию фибробластов и клеток эпителия, что чрезвычайно важно для заживления повреждений. После удаления фактора, вызвавшего воспалительную реакцию, процесс останавливается.

При избыточной секреции провоспалительных цитокинов и поступлении их

вкровь проявляются системные эффекты. Начинается следующий этап воспаления — системная воспалительная реакция или острофазный ответ. В этом случае провоспалительные цитокины влияют почти на все органы и системы организма, вовлеченные

врегуляцию гомеостаза (табл. 7.2).

… •

„†••. Одно из первых проявлений системной воспалительной реакции, связанное с действием цитокинов на центр терморегуляции гипоталамуса, заключается в повышении температуры тела. Повышение температуры — одна из эффективных защитных реакций организма, поскольку при повышен-

ной температуре уменьшается способность ряда бактерий к размножению и, напротив, усиливается пролиферация лимфоцитов. Высокие концентрации цитокинов снижают аппетит и изменяют поведенческие реакции, направляя их на решение только одной задачи — борьбу с внедрившимся патогеном.

В печени под влиянием цитокинов усиливается синтез белков острой фазы, одновременно ослабевает интенсивность синтеза альбумина.

При развитии системной воспалительной реакции наблюдается изменение ионного состава плазмы крови. Отмечается снижение уровня ионов железа, что угнетает пролиферацию бактериальных клеток. В то же время для нормальной работы иммунной системы необходимо увеличение уровня цинка (в частности это нужно для образования биологически активного сывороточного фактора тимуса — одного из основных тимических гормонов, обеспечивающих дифференцировку лимфоцитов). Высокие концентрации цитокинов снижают концентрацию ионов цинка в плазме крови.

Влияние на кроветворную систему провоспалительных цитокинов связано с существеннойактивизациейгемопоэза.Увеличение количества лейкоцитов и их функциональной активности оправданно при элиминации патогена и восполнении потерь нейтрофилов в очаге гнойного воспаления.

Действие цитокинов на систему свертывания крови направлено на усиление свертываемости, необходимое для остановки кровотечения и прямого блокирования патогена.

Высокие концентрации цитокинов оказывают „ „ ‡

, вызывая резорбцию костной и хрящевой ткани (что наблюдается при артрите и пародонтите), а также протеолиз мышечной ткани.

Агрессивный воспалительный ответ организма-хозяина при некоторых инфекционных заболеваниях представляет даже бóльшую проблему, чем сама инфекция. Так, у пациентов с молниеносной грамотрицательной бактериальной инфекцией развивается тяжелое клиническое состо-

яние — сепсис, приводящий к шоку с полиорганной недостаточностью и высокой смертностью.

В связи с этим исследование регуляции выработки провоспалительных цитокинов, разработка новых антицитокиновых препаратов имеют большое значение в лечении воспалительных заболеваний аутоиммунной природы. Начаты исследования по применению антагонистов цитокинов при аллергических болезнях.

7.ОСНОВНЫМИ ЦИТОКИНАМИ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА ЯВЛЯЮТСЯ

1)ИЛ-2.

2)ИЛ-4.

3)Провоспалительные цитокины.

4)Интерфероны типа I.

5)Белки комплемента.

8.В ИНИЦИАЦИИ ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО Т-КЛЕТОЧНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА УЧАСТВУЮТ

1)ИЛ-4, ИЛ-5.

2)ИЛ-2, ИФН-γ.

3)Белки острой фазы.

4)Хемокины.

5)Иммуноглобулины.

9.ОСНОВНЫМИ ЦИТОКИНАМИ, ПРОДУЦИРУЕМЫМИ Тh2, ЯВЛЯЮТСЯ

1)ИЛ-2, ИЛ-3, ИФ-γ, ФНО-α.

2)ИЛ-1, ИЛ-12.

3)ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13.

4)ИЛ-1, ТФР, КСФ.

5)ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-17.

ГЛАВА 7. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ

10. ПОНЯТИЕ «ЦИТОКИНОВАЯ СЕТЬ» СВЯЗАНО СО СЛЕДУЮЩИМИ СВОЙСТВАМИ ЦИТОКИНОВ

1)Полифункциональность.

2)Ограниченность эффекта определенной категорией клеток.

3)Сочетание высокой специфичности цитокиновых рецепторов с возможностью их экспрессии на разных типах клеток.

4)Низкая специфичность цитокиновых рецепторов.

5)Эффекты in vivo могут не совпадать с эффектами in vitro.

ОТВЕТЫ К‚ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ

1 – 2.

2 – 4.

3 – 1.

4 – 2.

5 – 2.

6 – 5.

7 – 3, 4.

8 – 2.

9 – 3.

10 – 1, 3, 5.

Цель изучения темы: понять механизмы развития иммунного ответа, взаимодействие клеток в иммунном ответе, научиться определять тип иммунной реакции на введение различных антигенов.

Требования к уровню подготовки студентов: студент должен знать структурнофункциональную организацию иммунной системы, строение органов иммунной системы, маркеры и рецепторы лимфоцитов и АПК, субпопуляции лимфоцитов.

Основные вопросы темы:

1.Взаимосвязь врожденного и адаптивного иммунного ответа.

2.Индуктивная и эффекторная стадия иммунного ответа.

3.Типы иммунного ответа и факторы, определяющие его развитие.

4.Клеточно-опосредованная цитотоксичность.

5.Тh1-опосредованный воспалительный ответ.

6.Гуморальный иммунный ответ.

8.1. Взаимосвязь врожденного и‚адаптивного иммунного ответа

В системе иммунной защиты организма выделяют врожденный и адаптивный иммунитет, которые взаимодействуют между собой и направлены на обнаружение и удаление чужеродных агентов. При проникновении патогена во внутреннюю среду организма происходит его взаимодействие с клетками врожденного иммунитета. Эти клетки с помощью специальных рецепторов распозна-

ют патоген-ассоциированные молекулярные паттерны, активируются и синтезируют цитокины, способствующие привлечению других клеток врожденного иммунитета. Организуется миграция лейкоцитов из кровотока в очаг воспаления. Первыми мигрируют нейтрофилы, за ними моноциты, дифференцирующиеся в макрофаги. Эти клетки фагоцитируют чужеродные агенты; NK-клетки осуществляют цитотоксическое действие. Включаются и гуморальные факторы защиты: активируется система комплемента, синтезируются белки острой фазы, выделяются противомикробные пептиды.

Однако не всегда врожденный иммунитет обеспечивает удаление патогена, тогда подключаются механизмы адаптивного иммунитета, рассматриваемые в этой главе. Между врожденным и адаптивным иммунитетом существует тесная связь. Активация врожденного иммунитета служит обязательным условием развития адаптивного иммунного ответа. Примером этой связи является функция ДК, которые присутствуют в барьерных тканях, поглощают патогены и мигрируют в лимфатические узлы, где презентируют антиген Т-лимфоцитам. Т-лимфоциты активируются, пролиферируют, формируют антигенспецифические клоны. В то же время эффекторные молекулы гуморального иммунного ответа — антитела — усиливают эффективность и направленность эффекторных механизмов врожденного иммунитета, активируя комплемент-опосредованный бактериолизис, Fc-рецептор-опосредован- ный фагоцитоз и др.

Адаптивный иммунный ответ — это специфическая реакция лимфоцитов на антиген, направленная на его элиминацию.

8.2. Индуктивная и‚эффекторная стадия иммунного ответа

Фазы иммунного ответа

Развитие иммунного ответа включает 2 фазы:

1): реализуется в течение 5−7 суток после попадания антигена в организм; заключается в формировании эффекторных лимфоцитарных клеток и клеток памяти. В индуктивную фазу происходят следующие процессы: → переработка и презентация антиге-

на антигенпрезентирующей клеткой (АПК);

→ распознавание антигена при взаимодействии АПК и Т-лимфоцита;

→ активация и пролиферация специфического клона лимфоцитов;

→ дифференцировка лимфоцитов, направленная на формирование эффекторных клеток и клеток памяти;

2)ˆ : длится в среднем около двух недель; заключается в реализации клеточной и гуморальной иммунной защиты, т.е. удалении агента, вызвавшего реакцию, и формировании иммунологической памяти.

8.3. Типы иммунного ответа и‚факторы, определяющие его развитие

Известны два типа иммунного ответа: клеточный и гуморальный.

1.Клеточный иммунный ответ в зависимости от патогенов, их локализации в клетке может реализоваться в виде:

→клеточно-опосредованной цитотоксичности (эффекторными клетками являются цитотоксические Т-лимфоциты);

→Th1-опосредованного воспалительного ответа (в основе которого лежит взаимодействие Th1-лимфоци- тов с макрофагами и последующей активацией их бактерицидности).

3.Гуморальный иммунный ответ реализуется за счет антител, секретируемых плазматическими клетками. Взаимодействие антитела с антигеном направлено на элиминацию антигена из организма.

Реализация того или иного типа иммун-

ного ответа будет зависеть от следующих факторов:

природы антигена;

локализации антигена по отношению к клетке;

способа поступления антигена в организм, его концентрации;

направления дифференцировки Тhлимфоцитов.

На вирусные, опухолевые, трансплан-

тационные антигены, внутриклеточные патогены преимущественно формируется клеточный иммунный ответ; на аллергены, антигены бактерий и гельминтов — гуморальный иммунный ответ.

Если антиген располагается внутриклеточно в цитозоле, включается клеточноопосредованный цитотоксический ответ. Удаление патогена в этом случае будет происходить в результате уничтожения инфицированной клетки.

При локализации антигена внутриклеточно в гранулах, эндосомах будет реализовано Th1-индуцированное воспаление с участием макрофагов. Активация бакте-

рицидности макрофагов в конечном итоге вызовет гибель патогена.

Внеклеточные патогены формируют развитие гуморального иммунного ответа с участием антител, блокирующих и нейтрализующих патогены и их токсины, а также вовлекающих эффекторные механизмы врожденного иммунитета (фагоцитоз, бактериолизис).

Ввведение антигена индуцирует развитие, как правило, иммунного ответа гуморального типа. Если антиген поступает через слизистые оболочки, развивается гуморальный иммунный ответ с участием IgA и/или Тh1-индуцированный воспали-

Таблица 8.1. Типы иммунного ответа

тельный ответ. На антигены пищи и комменсалы формируется толерантность. При подкожном и внутрикожном поступлении антигена в региональных лимфоузлах развивается иммунный ответ клеточного типа.

Тип иммунного ответа определяется также природой Т-хелперов. Направление дифференцировки Th0 зависит от природы антигена и набора цитокинов, вырабатываемых ДК. Спектр цитокинов, секретируемых Th1 (ИЛ-2 и ИФН-γ), главным образом индуцирует развитие цитотоксического Т-клеточного ответа и Th1-индуцированного воспаления. Цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13) определяют развитие антителогенеза (табл. 8.1).

8.4. Клеточно-опосредованная цитотоксичность

Напомним, что клеточная цитотоксичность развивается в качестве реакции на внутриклеточные патогены, локализованные в цитозоле: бактерии, вирусы, микоплазмы. Эффекторами цитотоксического иммунного ответа являются ЦТЛ, распознающие антигенные пептиды в комплексе молекул МНС I класса.

•

1. Индуктивная фаза (рис. 8.1) Дендритные клетки после взаимодействия

с патогеном и под влиянием хемокинов мигрируют в лимфу, где они приобретают форму вуалевых клеток. Одновременно происходят процессинг антигена и экспрессия комплекса антигенный пептид−МНС I на мембране ДК.

С током афферентной лимфы ДК попадают в Т-зависимые зоны региональных лимфатических узлов. В лимфатическом узле дендритные клетки созревают и превращаются в интердигитальные ДК. Антигенспецифические Т-лимфоциты, непрерывно рециркулируя, с током крови приходят также в Т-зависимые зоны лимфатических узлов.

В лимфатическом узле происходит взаимодействие дендритных клеток как с наивными Т-киллерами, так и с наивными Th0-лимфоцитами. Между ДК и Т-лимфоци- том формируется иммунологический синапс (рис. 8.2), представляющий зону высокоупорядоченных рецепторных и корецепторных взаимодействий, приводящих к проведению сигналов и активации клеток. Среди них можно выделить три основных типа контактов.

Антиген-распознающие рецепторные взаимодействия (взаимодействие Т-кле-

Рис. 8.1. Индуктивная фаза Т-клеточного цитотоксического ответа.

- … „ ‰-

С комплексом антиген−МНС I класса (представленным на ДК), взаимодействуют ТCR и корецепторная молекула CD8 на Т- лимфоците; происходят передача сигнала внутрь лимфоцита и его активация. Параллельно с этим экспрессируется рецептор к ИЛ-2 и начинается секреция этого цитокина самим Т-лимфоцитом, что по механизму положительной обратной связи продолжает активировать Т-клетку, которая затем вступает в стадию пролиферации.

- … „‰h0

Т-клеточный рецепторный комплекс взаимодействует с антигеном, встроенным в молекулу МНС II класса на поверхности ДК. ДК начинает синтезировать ИЛ-12, который вместе c ИФН-γ способствует дифференцировке Th0- в Th1-лимфоцит. Th1-клет- ки включают продукцию ИЛ-2, который действует на Т-киллеры и способствует их дифференцировке в зрелые ЦТЛ.

Заключительной стадией индуктивной фазы иммунного ответа является дифференцировка Т-киллеров с формированием клона специфических ЦТЛ, которые способны непосредственно взаимодействовать с инфицированными клетками организма и подвергать их цитолизу.

€

Цитолиз инфицированных клеток может происходить посредством трех механизмов.

Перфорин-гранзимовый механизм цитотоксичности.

Цитоксическое действие ЦТЛ включает следующие этапы:

распознавание клетки-мишени;

формирование контакта ЦТЛ и клеткимишени с их поляризацией;

экзоцитоз гранул (программирование лизиса);

индукция гибели клетки-мишени.

ЦТЛ распознает молекулы МНС I клас-

са в комплексе с антигеном на мишенях (напомним, что МНС I класса экспрессируется почти на всех клетках) с формированием цитотоксического иммунного синапса. Главное отличие его от первичного иммунного синапса — отсутствие костимулирующих взаимодействий со стороны клетки-мишени. Эти взаимодействия приводят к активации ЦТЛ и экзоцитозу содержимого гранул в зону контакта между клетками.

Вцитоплазме ЦТЛ содержатся гранулы

сперфорином и гранзимами.

Перфорин представляет гидрофобный белок, который встраивается в мембрану клетки-мишени (в присутствии ионов Са2+) и образует канал. Через эти каналы в клетку проникают гранзимы В-протеазы, индуцирующие каскад реакций с участием сериновых протеаз, ведущих к запуску апоптоза клетки-мишени.

Fas-

При действии ЦТЛ апоптоз может происходить также с участием Fas-лиганда, экспрессируемого Т-клеткой, и Fas-рецептора клетки-мишени. Экспрессии Fas-рецептора на клетке-мишени способствует инфицирование ее вирусом.

При взаимодействии лиганд-рецептор через домены смерти FADD (Fas-associated death domain) цитоплазматической части рецепто-