Immunology / Gankovskaia_L._Основы общен иммунологии

ра активируются внутриклеточные каспазы, приводящие клетку к апоптозу (рис. 8.3).

† • -

В этом случае цитолиз обеспечивается посредством взаимодействия ФНО-α, синтезируемого ЦТЛ, с соответствующими рецепторами на клетке-мишени. Сигнал передается также через домены смерти (TRAD и FAD) и приводит к развитию апоптоза по механизму, схожему с таковым при Fasцитолизе.

Спустя 7−10 дней после распознавания антигена ЦТЛ подвергаются апоптозу. Через 2 недели после этого формируется популяция Т-клеток памяти, способных при повторном введении антигена становиться ЦТЛ.

8.5. Тh1-опосредованный воспалительный ответ

Th1-опосредованный воспалительный клеточный ответ осуществляет защиту от внутриклеточных патогенов, локализованных в гранулах фагоцитов (рис. 8.4). К таким патогенам относятся микобактерии, многие простейшие, грибы.

В клеточно-индуцированном воспалении основными клетками являются Th1 и макрофаги, которые затем выступают в роли эффекторных клеток.

Данный тип иммунного ответа включает:

презентацию дендритными клетками антигена CD4+-Т-лимфоцитам, приводящую к их активации;

развитие Тh1 в региональных лимфатических узлах;

фоцитам с их взаимной активацией

и синтезом цитокинов;

активацию цитолиза в фагосомах макрофагов.

В очаге инфицирования ДК поглощают

патоген или его фрагмент и транспортируют его в региональный лимфатический узел, в Т-зависимые зоны, где ДК взаимодействуют с Th0-лимфоцитами. Презентация антигена происходит с участием молекул МНС II класса. В результате Th0

плекса и цитокинов (ИЛ-12, ИФН-γ) дифференцируются в Th1.

Затем Th1 взаимодействуют с макрофагами, которые несут на своей поверхности молекулы MHC II с антигенными пептидами. Тh1-клетки активируются и синтезируют цитокины (ИФН-γ и ФНО-α), активирующие макрофаг. В результате активации макрофага экспрессируются многочисленные гены, отвечающие за активацию ферментов окислительного метаболизма,

TCR

повышающие количество молекул МНС (особенно МНС II) на поверхности клетки. Активированные макрофаги выделяют факторы бактерицидности — оксид азота (NO), активные формы кислорода, цитокины (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1, ИФН-α). Эти вещества способствуют уничтожению внутриклеточных патогенов, но они же вызывают деструкцию окружающих тканей.

8.6. Гуморальный иммунный ответ

Гуморальный иммунный ответ направлен на защиту от внеклеточных патогенов и их токсинов.

Ключевым событием данного типа иммунного ответа является образование антител, специфически взаимодействующих

сантигеном.

Вгуморальном ответе можно выделить следующие этапы:

цессируется, после чего он может быть презентирован мигрировавшим в перифолликулярное пространство Th2. Переработанный антиген презентируется в составе МНС II на мембране В-лимфоцита. Следует заметить, что В- и Т-клеточные эпитопы антигена различаются, то есть BCR связывает В-клеточные детерминанты, а в комплексе с МНС экспрессируют Т-клеточные эпитопы, которые способны распознать Тh2-лимфоциты.

В Т-зависимых зонах региональных лимфатических узлов и других вторичных лимфоидных органов происходит взаимодействие ДК с Th0. ДК презентирует антиген наивному Т-лимфоциту в комплексе с молекулами МНС II, формируя иммунный синапс. Посредством рецепторных и костимулирующих взаимодействий происходит активация Т-лимфоцита, его пролиферация

ми и презентация его предварительно сформировавшимся Th2-клеткам;

активация и пролиферация В-клеток (экспансия клона);

дифференцировка В-клеток в плазматические клетки и В-клетки памяти;

лимфоците экспрессируются специфические хемокиновые рецепторы (например, CXCR5), опосредующие миграцию клеток по направлению в фолликул.

В перифолликулярном пространстве В-клетки взаимодействуют с Тh2-лимфоци-

ных реакций, направленных на удаление антигена.

Антиген способен проникнуть в перифолликулярное пространство лимфатических узлов и лимфоидные фолликулы, где В-лимфоцит способен его распознать. Антиген связывается с BCR. Однако следует помнить, что В-лимфоцит, распознавая антиген, является в то же время и антигенпрезентирующей клеткой. Комплекс антиген−антитело интернализуется и про-

комплекс (TCR–CD3) и корецептор CD4 взаимодействуют с антигеном и МНС II, вследствие чего в Тh2 передается активационный сигнал (1Т). Второй активационный сигнал (2Т) передается через костимулирующее взаимодействие CD28−CD80/86; эти сигналы приводят к экспрессии на мембране Т-клетки молекулы CD40L и выработке цитокинов. В результате взаимодействия CD40−CD40L передается второй активационный сигнал для В-лимфоцитов, ко-

B

BCR

BCR

торый приводит к экспрессии рецепторов для цитокинов. Данное взаимодействие также важно для переключения синтеза Ig в В-лимфоцитах с IgM на другие изотипы.

Цитокиновый сигнал (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, выделяемые Т-лимфоцитом) воспринимается рецепторами на В-клетке и запускает созревание, дифференцировку и пролиферацию В-клеток.

Результат пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов зависит от того, остаются ли они в перифолликулярном пространстве или мигрируют обратно в фолликул. В первом случае В-лимфоци- ты дифференцируются в короткоживущие плазматические клетки, синтезирующие преимущественно IgM. Во втором случае В-лимфоциты проходят полноценный цикл развития в герминативных центрах с формированием эффекторных клеток (плазматических) и клеток памяти.

В лимфоидном фолликуле выделяют базальную (темную и светлую) и апикальную зоны. В-клетки в процессе миграции из темной базальный зоны в апикальную проходят ряд этапов дифференцировки, направленных на формирование пула клеток с высоким сродством к антигену, вызвавшему их первичную активацию. На определенном этапе своего развития на уровне темной базальной зоны герминативного центра В-клетки называются центробластами. В них происходит переключение изотипов тяжелых цепей Ig, данный процесс способствует формированию многообразия Ig. Затем в центробластах проходит управляемый соматический гипермутагенез генов вариабельных участков Ig, что в конечном итоге приводит к синтезу молекул Ig с высо-

ким сродством к антигену (созревание аффинности).

На уровне светлой базальной зоны В-лимфоциты называются центроцитами. Здесь происходит отбор клеток с высоким сродством к антигену. В этом процессе участвуют фолликулярные дендритные клетки (ФДК). Затем отобранные центроциты вступают во взаимодействие с Т-фол- ликулярными хелперами (Tfh), при этом В- клетки получают дополнительный сигнал, поддерживающий их жизнеспособность, при условии предварительного связывания В-клеткой антигена и презентации его Tfh. Данный процесс аналогичен процессу презентации в межфолликулярном пространстве. Источником поддерживающего сигнала является взаимодействие CD40−CD40L.

При переходе в апикальную зону В-клет- ки вновь делятся и дифференцируются в двух направлениях — антителообразующие клетки и В-клетки памяти. В этой зоне зародышевого центра В-лимфоциты называются плазмобластами. Они еще способны к пролиферации, в качестве ростового фактора выступает ИЛ-6. Затем плазмобласты приобретают хемокиновый рецептор CXCR4 и мигрируют в мозговые шнуры лимфатических узлов, маргинальные зоны и красную пульпу селезенки, где дифференцируются в антителообразующие клетки. В костный мозг может мигрировать около 40% плазмобластов, около 30% — в слизистые оболочки, остальные остаются во вторичных лимфоидных органах.

Плазматические клетки не экспрессируют маркеры, присущие В-лимфоцитам. Основной маркер этих клеток — синдикан (CD138), осуществляющий взаимодействие

плазматической клетки и клеток стромы. Одна плазматическая клетка синтезирует и секретирует антитела одного изотипа и одной специфичности. Цитокины участвуют в дифференцировке плазматических клеток, в процессе переключения изотипов иммуноглобулинов и синтеза IgМ с мембранной формы на секретируемую.

При первичном иммунном ответе первыми секретируются IgM-антитела. Максимальные концентрации IgM-антител выявляют на 4−5-е сутки, а IgG-антител — на 10–12-е сутки после поступления антигена. Высокий уровень сывороточных IgG-антител наблюдается в течение 20 дней, а затем их содержание в сыворотке снижается в течение 2–3 месяцев. При вторичном иммунном ответе среди сывороточных иммуноглобулинов преобладают антитела класса IgG.

Плазматические клетки определяются в лимфатических узлах и селезенке в течение двух месяцев, в костном мозгу они могут сохраняться до десяти лет и более.

В заключение перечислим эффекторные функции антител, т.к. именно эффекторные молекулы адаптивного иммунитета — антитела — обеспечивают реализацию механизмов врожденного иммунитета, направленных на элиминацию патогена.

Нейтрализация микробов и токсинов приводит к утрате способности антигенов связываться с клетками-мишенями. Блокирующий эффект составляет основу действия IgA-антител.

Опсонизация, стимулирующая фагоцитоз. Антитела способны опсонизировать бактерии и различные клетки-мишени, делая их более доступными для фагоци-

тоза, опосредованного через Fc-рецепто- ры фагоцитов (рис. 8.6).

Опсонизация, стимулирующая антителозависимую клеточную цитотоксичность (рис. 8.7). На естественных киллерах (NK-клетках) расположены Fc-рецепто- ры, которые, взаимодействуя с Fc-фраг- ментами IgG, стимулируют NK-клетки с последующим цитолизом мишени.

Комплекс АГ + АТ

Фагосома

Макрофаг

Рис. 8.6. Фагоцитоз, опосредованный через Fc-рецепторы.

Клетка-мишень

Антигены

Fс-рецептор

NK

Рис. 8.7. Схема антителозависимой клеточной цитотоксичности.

Комплементзависимый цитолиз. Fc-фраг- менты IgМ и IgG, взаимодействуя с компонентами комплемента, вызывают его активацию. Это приводит к формированию мембраноатакующего комплекса C5−C9 на мембране клетки-мишени, что вызывает ее гибель.

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ

1.Охарактеризуйте различные субпопуляции Т-хелперов (Th1, Th2); какие цитокины они вырабатывают? Укажите их роль в клеточно-опосредованном и гуморальном иммунитете.

2.На основании изученного материала приведите примеры взаимодействия систем врожденного и приобретенного иммунитета (не менее 4).

3.Вирус попал в организм человека через слизистую оболочку верхних дыхательных путей. Опишите основные механизмы иммунного ответа, направленные на его элиминацию.

4.У больного обнаружили дефект гена, кодирующего CD40L в Т-лимфоцитах. Предположите, к каким последствиям это приведет.

5.Охарактеризуйте механизмы цитолиза, осуществляемого ЦТЛ.

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

Выберите один или несколько правильных ответов.

1.ФАКТОРАМИ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИМИ ТИП РАЗВИТИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА, ЯВЛЯЮТСЯ

1)Природа антигена.

2)Тип Тh.

3)Уровень иммуноглобулинов в сыворотке.

4)Локализация антигена по отношению к клетке.

2.ИММУННЫЙ ОТВЕТ КЛЕТОЧНОГО ТИПА ИНДУЦИРУЮТ

1)Вирусы.

2)Гельминты.

3)Аллергены.

4)Трансплантационные антигены.

5)Бактериальные токсины.

3.ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АНТИТЕЛ С ФАГОЦИТАМИ ОПРЕДЕЛЯЮТ

1)Вариабельные домены антител.

2)Константные домены антител.

3)Fab-фрагмент антител.

4)Fс-фрагмент антител.

5)Fc-рецепторы фагоцитов.

4.ПРИ ПЕРВИЧНОМ ИММУННОМ ОТВЕТЕ ПРЕОБЛАДАЮТ

1)IgM.

2)IgG.

3)IgD.

4)IgE.

5)IgA.

5.К МЕХАНИЗМАМ ЦИТОЛИЗА ЦТЛ ОТНОСЯТСЯ

1)Антителозависимая клеточная цитотоксичность.

2)Перфорин-гранзимовый механизм.

3)Взаимодействие FasR-Fas-лиганд.

4)Продукция ФНО.

5)Комплементзависимый цитолиз.

6.ФУНКЦИЯМИ АНТИТЕЛ ЯВЛЯЮТСЯ

1)Нейтрализация патогенов.

2)Активация Т-лимфоцитов.

3)Привлечение макрофагов.

4)Стимуляция Fc-опосредованного фагоцитоза.

5)Стимуляция антителозависимой клеточной цитотоксичности.

7.ЦИТОКИНЫ УЧАСТВУЮТ В

1)Переключении изотипов иммуноглобулинов.

2)Механизмах Т-клеточного цитолиза.

3)Образовании комплекса антиген− антитело.

4)Взаимодействии Тh−дендритная клетка.

5)Комплементопосредованном

лизисе.

8.В РЕГУЛЯЦИИ ИММУННОГО ОТВЕТА УЧАСТВУЮТ

1)Т-хелперы.

2)Антитела.

3)Fc-рецепторы.

4)NK-клетки.

5)Цитокины.

9.ЭЛИМИНАЦИЯ ПАТОГЕНА, ЛОКАЛИЗОВАННОГО В ВЕЗИКУЛАХ МАКРОФАГОВ, ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ

1)Антителами.

2)NK-клетками.

3)Активацией механизмов бактерицидности под действием Th1 цитотоксическими Т-лимфоцитами.

4)Комплементопосредованным

бактериолизисом.

10.ВИРУСЫ, ЛОКАЛИЗОВАННЫЕ В ЦИТОЗОЛЕ КЛЕТКИ, ВЫЗЫВАЮТ 1) Развитие цитотоксического.

Т-клеточного иммунного ответа 2) Развитие Th1 индуцированного

воспаления.

3) Выработку интерферонов I типа.

4) Секрецию гистамина.

5) Нейтрализацию его антителами.

ОТВЕТЫ К‚ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ

1 – 1, 4.

2 – 1, 4.

3 – 2, 4, 5.

4 – 1.

5 – 1, 2.

6 – 1, 4, 5.

7 – 1, 4.

8 – 1, 6.

9 – 3.

10 – 1, 2, 3.

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ

B1-лимфоцит 75

B2-лимфоцит 75

B-клеточный рецептор 74

B-лимфоцит 74

C-реактивный белок 45

Fс-рецептор 39, 42, 43

NKT-клетка 70

NOD-подобный рецептор 15, 40, 41, 42 NК-клетки 21

Toll-подобный рецептор 44, 88, 99 T-киллер 53, 107, 109 T-клеточный рецептор 62 T-лимфоцит 74

T-регуляторный лимфоцит 68, 69 T-хелпер 17

γδT-клетка 70

Авидность 30 Агглютинация 33 Адаптивный иммунитет 60 Адъювант 26

Антигензависимая дифференцировка 74 Антигеннезависимая дифференцировка 13, 63 Активация комплемента 33, 43 Активация лимфоцитов 27, 92 Аллерген 27 Аллоантиген 25 Аллотип 74 Альтернативный путь 44

Антагонизм цитокинов 87 Антиген 24

аутологичный 25 тимусзависимый 27 тимуснезависимый 27 экзогенный 50, 54, 56 эндогенный 54

Антигенная детерминанта 25 Антигенность 26 Антигенпрезентирующая клетка 62 Антигенраспознающий рецептор 27 Антигенсвязывающий сайт 53 Антитело(а) 30

естественные 40 моноклональные 81

Антителозависимая клеточная цитотоксичность 34, 115 Апоптоз 21, 109 Аутоантиген 25 Аффинитет 30 Аффинность 30 Базофил 20 Белки острой фазы 40

Воспаление 85, 86, 100 Врожденный иммунитет 39 Гаптен 26 Главный комплекс

гистосовместимости 50, 62 Гранзим 21 Гранулоцит 20

Двойная негативная клетка 62 Двойная позитивная клетка 62 Двойное распознавание 62 Дендритная клетка 19, 107 Дефенсин 28, 44 Дифференцировка 13, 63

антигензависимая 74 антигеннезависимая 13, 63

Естественные антитела 40 Естественный киллер 6, 21, 45, 115 Идиотип 30, 74 Избыточность 86 Изоантиген 25 Изотип 30 Иммунитет 11

адаптивный 14 врожденный 14, 39 приобретенный 14

Иммунная система 11 Иммунный ответ 104 гуморальный 112

Тh1-опосредованный воспалительный 110

Иммуногенность 26 Иммуноглобулин 30 Иммунологическая память 12 Иммунопоэз 13 Интерлейкин 85 Интерферон 86 Каскад цитокинов 86 Кателицидин 44

118