Immunology / Gankovskaia_L._Основы общен иммунологии

лениями об иммунной системе организма, ее структурно-функциональных особенностях. В связи с этим основное внимание уделяется изложению ключевых вопросов общей иммунологии, дающих представление о структуре и функциях иммунной системы, ее врожденном и приобретенном компонентах. Отдельные главы посвящены характеристике клеток иммунной системы, маркерам и рецепторам, процессам дифференцировки Т- и В-лимфоцитов, развитию иммунного ответа, механизмам клеточной цитотоксичности, структуре и функции антител, системе цитокинов. Рассматриваются строение и функции главного комплекса гистосовместимости человека.

Многочисленные иллюстрации и схемы способствуют лучшему представлению и восприятию процессов, происходящих в иммунной системе.

Изложение материала построено по общему принципу. В начале каждого раздела обозначены цель, краткий перечень рассматриваемых вопросов, основные понятия, затем идет изложение основного материала. В конце главы представлен перечень контрольных вопросов, а также тестовые задания для проверки усвоения материала.

Любые предложения и замечания будут с благодарностью приняты авторами данного пособия и учтены при его переиздании.

Цель изучения темы: познакомиться с современным понятием иммунной системы и иммунитета, а также изучить основные структурно-функциональные особенности и свойства иммунной системы, получить общие представления о врожденном и адаптивном иммунитете.

Требования к уровню подготовки студентов: для успешного изучения раздела необходимо иметь основные знания по гистологии и анатомии.

Основные вопросы темы:

1.Современное определение иммунитета.

2.Структурно-функциональная организация иммунной системы.

3.Понятие о врожденном и адаптивном иммунитете.

4.Характеристика клеток иммунной системы.

4.1.Лимфоциты — клетки адаптивного иммунитета.

4.2.Клетки врожденного иммунитета.

4.3.Промежуточные клетки.

Основные понятия и термины:

Иммунитет – способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих признаки генетически чужеродной информации (включая микроорганизмы, чужеродные клетки, ткани или генетически изменившиеся собственные клетки, в том числе опухолевые).

Иммунная система – специализированная система органов и тканей, обеспечивающая иммунитет.

1.1. Общие представления об‚иммунной системе

На заре становления иммунологии — в начале XX века — феномен иммунитета рассматривали в основном в связи с инфекционными процессами и подразумевали под этим понятием невосприимчивость организма к инфекционным заболеваниям. Однако дальнейшие исследования — с середины ХХ века — позволили по-новому взглянуть на иммунную систему. Известный австралийский ученый, Нобелевский лауреат Ф. Бернет в 50-е гг. прошлого столетия выдвинул концепцию об иммунологическом надзоре, согласно которой главная функция иммунной системы стала рассматриваться с позиции распознавания «своего» и «чужого». Эта точка зрения существенно расширила границы иммунологии и доминирует в настоящее время.

С позиции современной науки, иммунная система участвует в реализации противоопухолевого, трансплантационного иммунитета, иммунных взаимоотношений мать–плод, ликвидации пострадиационных последствий, неблагоприятных воздействий экологических факторов и многого другого.

Таким образом, уникальность иммунной системы заключается в контроле генетического постоянства организма на протяжении жизни. Все генетически чужеродное для конкретного организма элиминируется при участии его иммунной системы. Основная функция иммунной системы связана с распознаванием огромного количества разно-

образных структур (например, белковых), поступающих в организм. Естественно, что среди них преобладают структуры, так или иначе связанные с патогенными и непатогенными микроорганизмами. Все эти чужеродные по отношению к конкретному организму вещества объединены таким понятием, как антиген.

Иммунная система обладает целым рядом уникальных свойств:

высокая специфичность — проявляется избирательным связыванием антител или клеток с конкретным антигеном. Например, лимфоциты с помощью антигенспецифических рецепторов распознают антигенные молекулы, различающиеся 1–2 аминокислотными остатками, и удаляют их из организма;

высокая чувствительность — клетки иммунной системы, такие как лимфоциты, распознают антигены на уровне отдельных молекул. Взаимодействие антиген–антитело — одна из наиболее высокочувствительных биологических реакций;

иммунологическая индивидуальность — для каждого организма характерен свой генетически контролируемый тип иммунного ответа. Основной постулат иммуногенетики — конкретность иммунного ответа;

клональный принцип организации

лимфоцитов, проявляющийся в способности всех клеток в пределах отдельного клона отвечать только на один антиген (антигенную детерминанту). Согласно клонально-селекционной теории Ф. Бернета, в иммунной системе формируются клоны лимфоцитов, способные распоз-

навать огромное количество (109–1011) вариантов антигенных молекул, составляющих так называемый антигенный репертуар;

иммунологическая память — способность иммунной системы (клеток памяти) отвечать ускоренно и усиленно на повторное введение антигена (например, при инфекции или вакцинации);

иммунная толерантность — специфическая невосприимчивость некоторых антигенов, в том числе антигенов собственного организма (аутоантигенов). Нарушение этого свойства приводит к срыву толерантности и формированию аутоиммунной патологии;

способность клеток иммунной системы к рециркуляции — перемещение клеток через кровеносную и лимфатическую систему обеспечивает единство и целостность иммунной системы. Лимфоциты, моноциты, нейтрофилы и другие клетки способны мигрировать через эндотелий кровеносных и лимфатических сосудов в центральные и периферические органы и ткани иммунной системы, а также в другие ткани в норме и при патологии (чаще при воспалении). В циркуляции могут находиться практически все клеточные элементы иммунной системы, в том числе гемопоэтические стволовые клетки;

двойное распознавание антигена Т-лимфоцитами — уникальная способность Т-лимфоцита распознавать чужеродные антигенные пептиды в ассоциации с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости;

темы организма — иммунная система через прямые межклеточные контакты и, опосредованно, через огромное количество медиаторных молекул (цитокины, хемокины, гормоны тимуса и др.), оказывает регуляторное воздействие практически на все системы организма. Нарушение иммунных регуляторных механизмов лежит в основе многих заболеваний человека, часто с поражением органов и тканей, формально не включаемых в иммунную систему (например, поражение суставов, печени, кожи, ЦНС и др.). От того, насколько полноценно функционирует иммунная система, зависят многие процессы нормальной жизнедеятельности организма. Современная иммунология большое внимание уделяет изучению роли цитокинов в межсистемных регуляторных процессах.

Таким образом, наряду с нервной и эндокринной иммунная система служит одной из интегрирующих систем регуляции, действующих на уровне целого организма.

1.2. Структура иммунной системы

Иммунная система включает центральные и периферические органы.

К центральным органам относят красный костный мозг и тимус. В центральных органах иммунной системы происходят процессы антигеннезависимой дифференцировки (созревания) лимфоцитов (иммунопоэз).

Красный костный мозг, расположенный в губчатых костях и эпифизах трубчатых костей, является местом, где формируются все клетки крови (гемопоэз), в том числе клетки иммунной системы. В красном костном

ловые клетки, способные к дифференцировке в различные клеточные элементы, в том числе предшественники миелоидных и лимфоидных клеток. Все клетки иммунной системы, за исключением Т-лимфоцитов, формируются в красном костном мозге.

Тимус расположен в переднем верхнем средостении за грудиной. Часть лимфоидных предшественников на ранних этапах развития покидает красный костный мозг, мигрирует в тимус, где проходят дальнейшие этапы их дифференцировки. В результате в тимусе образуются Т-лимфоциты.

Входе антигеннезависимой дифференцировки в тимусе и в костном мозге формируется репертуар специфических антигенраспознающих рецепторов Т- и В-лимфоцитов, соответственно, и элиминируются аутоагрессивные клоны лимфоцитов.

Впериферических органах иммунной

системы (лимфатические узлы, селезенка, миндалины, пейеровы бляшки, лимфоидная ткань,ассоциированнаяскожейислизистыми оболочками, и т.д.) происходит антигензависимая дифференцировка лимфоцитов — иммунный ответ (иммуногенез). Расположение периферических органов иммунной системы отражает основные пути проникновения и распространения антигенов.

Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками, включает групповые лимфатические фолликулы (глоточные, нёбные и язычные миндалины, пейеровы бляшки, аппендикс), а также диффузно распределенные лимфоидные и миелоидные клетки. Все эти структуры являются барьером на пути экзогенного проникновения антигенов. Селезенка обеспечивает развитие иммунного

ответа при попадании антигенов в кровоток. Многочисленные регионарные лимфатические узлы (брыжеечные, паховые, подмышечные, подчелюстные и др.) расположены по ходу лимфатических сосудов, собирающих тканевую жидкость (лимфу) от всех органов и тканей организма. С током лимфы обычно распространяются эндогенные антигены, такие как опухолевые клетки, а также вирусы.

Кроме того, отдельные клетки иммунной системы рассеяны по всему организму; макрофаги, дендритные клетки, лимфоциты присутствуют во всех органах и тканях.

Кровь и лимфа объединяют отдельные разобщенные компоненты иммунной системы в единое целое. Они обеспечивают рециркуляцию лимфоцитов и миграцию клеток из центральных органов в периферические по мере их созревания.

Благодаря такой организации иммунной системы реализуется целый ряд свойств:

высокая мобильность — перемещение клеток иммунной системы по кровеносной и лимфатической системам, миграция из сосудистого русла в различные ткани и органы;

непрерывное обновление — постоянное образование новых клеток из костномозговых предшественников;

интеграция — иммунная система тесно взаимодействует с другими системами организма, оказывает регуляторное влияние через межклеточные контакты и систему цитокинов.

1.3. Понятие о‚врожденном и‚адаптивном иммунитете

Различают врожденный и адаптивный (или приобретенный) иммунитет. Врож-

денный иммунитет эволюционно более древний: примеры врожденной защиты встречаются еще у беспозвоночных. Так, фагоцитоз — один из ключевых механизмов врожденного иммунитета — был открыт И.И. Мечниковым при наблюдении за личинкой морской звезды.

Врожденный иммунитет — наследственно закрепленная система защиты многоклеточныхорганизмовотлюбыхпатогенных/непатогенных микробов, а также эндогенных продуктов тканевой деструкции.

Все компоненты врожденного иммунитета — и клеточные, и гуморальные — передаются по наследству, кодируются генами зародышевой линии и не меняются в течение жизни. Клетки врожденного иммунитета не образуют клонов, клеток-памяти и не подвергаются селекции.

Факторы врожденного иммунитета обеспечивают защиту немедленно, в первые несколько минут или часов после проникновения антигена, в то время как для включения адаптивного иммунитета требуется более длительное время.

Клетки врожденного иммунитета обладают набором рецепторов, позволяющих осуществлять первичное распознавание патогенов. Одни из наиболее значимых — это Toll-подобные рецепторы (TLR). Впервые они были обнаружены у дрозофил. Эти рецепторы позволяют клеткам распознавать консервативные структуры микроорганизмов, такие как, например, липополисахариды, пептидогликаны клеточной стенки бактерий, липотейхоевые кислоты, флагеллин жгутиков бактерий, зимозан грибов и т.д. Другие рецепторы, например рецеп- торы-мусорщики, позволяют распознавать

Паттерн-распознающие рецепторы (PRR):

Toll, NOD, RIG и др. (консервативны, наследственно закреплены)

Т-клеточный рецептор (TCR)

В-клеточный рецептор (BCR) (высокоспецифичны, подвергаются рекомбинации, для каждого клона лимфоцитов, не наследуются)

Распознавание патогенов, прямое противомикробное действие, поддержание микробиоценоза, развитие воспаления, индукция адаптивного иммунитета и др.

Развитие иммунного ответа клеточного или гуморального типа, формирование иммунной памяти, иммунной толерантности и др.

Врожденный и адаптивный иммунитет функционируют сообща. Активация врожденного иммунитета, как правило, запускает механизмы адаптивного иммунитета, а те в свою очередь стимулируют факторы врожденного иммунитета. Примеры взаимодействия врожденного и адаптивного иммунитета приведены ниже:

1.4.1. —

Лимфоцит — основной клеточный элемент иммунной системы, обеспечивающий развитие реакций адаптивного иммунитета. Лимфоциты — неоднородная популяция клеток, участвующих в реакциях адаптивного (Т- и В-лимфоциты и их многочисленные

познают опсонизированные антителами мишени с помощью Fc-рецепторов к иммуноглобулинам.

1.4. Характеристика клеток иммунной системы

Гемопоэтические стволовые клетки дают начало подавляющему большинству клеток иммунной системы. В период эмбриогенеза они созревают в печени, а после рождения — в красном костном мозге. Т-лимфоциты дифференцируются в тимусе. Созревание и дифференцировка клеток происходит под влиянием цитокинов и межклеточных взаимодействий.

К клеткам иммунной системы относятся:

4500–9500/мкл абсолютное содержание лимфоцитов составляет 800–1860/мкл, а относительный показатель — 18–38%. Уровень лимфоцитов в крови подвержен значительному влиянию целого ряда экзогенных и эндогенных факторов, в частности возраста. У новорожденных число лимфоцитов может составлять около 10% от уровня взрослого человека, но к 15–16 годам их количество соответствует уровню взрослого человека.

Морфологически лимфоциты представляют собой клетки с крупным ядром, занимающим практически всю (малые лимфоциты) или большую (средние и большие лимфоциты) часть цитоплазмы, и отличаются значительным разнообразием как

Рис. 1.1. Лимфоцит (A – световая микроскопия, Б – схематическое изображение).

Только Т- и В-лимфоциты способны:

высокоизбирательно (специфически) распознавать антиген с помощью клонально экспрессированных TCR и BCR;

В-лимфоциты отвечают за развитие гуморального иммунного ответа, направленного преимущественно на элиминацию внеклеточных инфекционных агентов. При связывании специфического антигена В-лимфоциты взаимодействуют с Т-лимфоцитами-хелпе- рами, пролиферируют/дифференцируются

вплазматические клетки, секретирующие антитела, и клетки памяти. Антиген вызывает селекцию клонов В-лимфоцитов, экспрессирующих специфичные к нему BCR.

Т-лимфоциты занимают особое место

виммунной системе и служат главной популяцией в развитии клеточно-опосредован- ного иммунного ответа. Развитие Т-лим-

минацию антигена;

создавать клоны себе подобных клеток после стимуляции антигеном;

формировать иммунную память;

развивать иммунную толерантность. Клональный принцип организации по-

пуляций Т- и В-лимфоцитов означает, что каждая клетка экспрессирует уникальный по специфичности антигенраспознающий рецептор. В процессе пролиферации она формирует клон лимфоцитов, способных распознать именно этот единственный антиген. Популяция лимфоцитов в целом способна распознать всю совокупность антигенных эпитопов. При дифференцировке лимфоцитов формируется полный набор рецепторов, так называемый антигенраспознающий репертуар.

Другие клетки иммунной системы не способны реализовать полный набор свойств иммунокомпетентных клеток, хотя им присущи отдельные из вышеперечисленных характеристик.

клеток. Среди Т-лимфоцитов выделяют следующие основные субпопуляции:

Т-клетки-хелперы (Тh0, Th1, Th2, Th17, Tfh);

регуляторные Т-клетки (Тreg, Тr1, Th3);

цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ). Т-хелперы — функциональная субпо-

пуляция Т-клеток, которые продуцируют различные цитокины и участвуют в распознавании антигенного пептида в составе главного комплекса гистосовместимости II класса (MHC II) на антигенпрезентирующей клетке, в генерации ЦТЛ, в межклеточной кооперации с В-клетками, направляя их дифференцировку по пути плазматических клеток, синтезирующих антитела, а также в некоторых вариантах цитотоксичности.

ЦТЛ — клетки-киллеры, способные уничтожать инфицированные вирусом клетки-мишени, опухолевые клетки, клетки трансплантата. ЦТЛ распознают антигенные

пептиды в комплексе с главным комплексом гистосовместимости I класса – МНС I.

Регуляторные Т-лимфоциты (Treg) подразделяются на природные (естественные), развивающиеся в тимусе, и индуцированные на периферии из Th-клеток. Основные функции природных Treg-клеток — подавление (супрессия) аутоагрессивных клонов Т-лимфоцитов и формирование толерантности к пищевым антигенам и комменсалам. Тr1 и Th3 подавляют ответ эффекторных клеток адаптивного иммунитета, регулируя развитие иммунных реакций.

1.4.2.

Моноциты — крупные одноядерные лейкоциты диаметром 18−20 мкм с эксцентрично расположенным ядром, имеющим рыхлую хроматиновую сеть, и азурофильной зернистостью в цитоплазме. Как и лимфоциты, моноциты имеют несегментированное ядро. Клетки овальной формы с крупным бобовидным, богатым хроматином ядром (что позволяет отличать их от лимфоцитов, имеющих округлое темное ядро) и большим количеством цитоплазмы, в которой имеется множество лизосом (рис. 1.2).

Рис. 1.2. Моноцит (А – световая микроскопия, Б – схематическое изображение).

В норме моноциты составляют 3−11% общего количества лейкоцитов крови. Абсолютное их содержание в периферической крови составляет приблизительно 450 клеток/мкл. Помимо крови эти клетки присутствуют в больших количествах

влимфатических узлах, стенках альвеол и синусах печени, селезенки и костного мозга.

Моноциты образуются в красном костном мозге. Рост и созревание моноцитар- но-макрофагального ростка кроветворения усиливаются такими цитокинами, как гра- нулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактoр (ГМ-КСФ) и моно- цитарнo-колониестимулирующий фактор (М-КСФ), тормозится глюкокортикоидами. При стрессе, шоке, терапии экзогенными глюкокортикоидами отмечается снижение количества моноцитов.

Моноциты способны к хемотаксису (миграции в места воспаления или повреждения тканей), миграции за пределы кровеносного русла. Они обладают выраженной фагоцитарной функцией. Моноциты способны поглощать относительно крупные частицы и клетки или большое количество мелких частиц и, как правило, не погибают после фагоцитирования. Этим они отличаются от нейтрофилов, способных поглощать лишь относительно небольшие частицы и погибающих после фагоцитирования. Также моноциты секретируют цитокины, оказывающие воздействие на функционирование других звеньев иммунной системы.

Моноциты являются не окончательно созревшими клетками. Они циркулируют

вкрови 2−3 дня, затем выходят в окружа-

ющие ткани, где превращаются в тканевые макрофаги и миелоидные дентритные клетки (ДК).

Макрофаги морфологически представляют собой крупные полиморфные клетки. Ядра макрофагов небольшого размера, округлые, бобовидные или неправильной формы. В них содержатся крупные глыбки хроматина. Цитоплазма базофильна, богата лизосомами, фагосомами (их отличительный признак) и пиноцитозными пузырьками, содержит умеренное количество митохондрий, гранулярную эндоплазматическую сеть, аппарат Гольджи, включения гликогена, липидов и т.д. (рис. 1.3).

Рис. 1.3. Макрофаг (А – световая микроскопия,

Б– схематическое изображение).

Вцитоплазме макрофагов выделяют так называемую клеточную периферию, обеспечивающую макрофагу способность передвигаться, втягивать микровыросты цитоплазмы, осуществлять эндо- и экзоцитоз.

Макрофаги располагаются во всех тканях и органах: в рыхлой соединительной (гистиоциты), костной (остеокласты) и нервной тканях (микроглия), в печени (клетки Купфера), легких (альвеолярные макрофаги), коже, селезенке, лимфатических узлах и т.д.

Макрофаги обладают ярко выраженной фагоцитарной активностью. Они поглощают и расщепляют чужеродные объекты и удаляют из организма апоптировавшие клетки. Для реализации этих целей они синтезируют большой спектр различных ферментов, необходимых для внутри- и внеклеточного разрушения мишеней (протеазы, кислые гидролазы, лизоцим и т.д.).

Макрофаги способны оказывать цитотоксическое действие на клетки. Они вырабатывают свободные радикалы кислорода (супероксид, перекись водорода, гидроксильный радикал и т.д.).

Кроме того, макрофаги не только фагоцитируют чужеродный материал, но и презентируют переработанные антигены активированным Т-лимфоцитам.

Вырабатывая цитокины и хемотаксические факторы, макрофаги осуществляют регуляторную деятельность, влияя на функционирование других клеток иммунной системы.

Дендритные клетки бывают как лимфоидного, так и миелоидного происхождения. Это антигенпрезентирующие клетки. Они распределены по всему организму, наиболее многочисленны в коже и слизистых оболочках (входные ворота для антигенов), а также

ворганах иммунной системы (места презентации антигена). Обладают подвижностью, а также способны переноситься с током крови и лимфы. Наиболее известны среди них клетки Лангерганса, локализующиеся

вкоже. Они захватывают антиген, перерабатывают его и мигрируют в ближайший лимфатический узел для презентации этого антигена Т-лимфоцитам (рис. 1.4).