Immunology / Gankovskaia_L._Основы общен иммунологии

90

-4

€• ‚•)(

Tk Tk

NK NK

„…

.„…

B ‚•

-

Рис. 7.4. Различные субпопуляции Т-хелперов.

(H. G. Kingston, 2008, c • •)

Эффекты цитокинов, секретируемых Тh1- и Тh2-лимфоцитами, на различные клетки-мишени представлены на рис. 7.5 и 7.6.

Многочисленные эффекты Тh1-кле- ток опосредуются плейотропным действием ИФН-γ. ИФН-γ усиливает фагоцитоз, микробиоцидную активность макрофагов,

выработку ими провоспалительных цитокинов, усиливает процессинг и презентацию антигенов макрофагами и ДК. ИФН-γ индуцирует активацию NK-клеток, созревание ЦТЛ и опсонизацию внеклеточных патогенов c помощью IgG, синтез которых усиливается при действии этого цитокина на В-лимфоциты (см. рис. 7.5).

NK

-γ

FcR

ИЛ-4 и ИЛ-13, секретируемые Th2, способны стимулировать пролиферацию активированных антигеном В-лимфоцитов. ИЛ-4 переключает синтез изотипов иммуноглобулинов с IgM на IgE и IgG4. Этот цитокин служит фактором роста для базофилов, тучных клеток и эозинофилов. Именно цитокины ИЛ-4 и ИЛ-13 участвуют в иммунопатогенезе многих аллергических заболеваний человека. ИЛ-5 — главный цитокин, отвечающий за развитие эозинофилии. ИЛ-4, ИЛ-5 и, в основном, ИЛ-13 играют заметную роль в патогенезе астмы. Избыточное образование ИЛ-4 и ИЛ-13 может вызвать серьезные патологические изменения в тканях при паразитарных инфекциях (шистосомоз и др.).

Помимо перечисленных эффектов, эти цитокины вызывают альтернативную активацию макрофагов, индуцируя экспрессию маннозного рецептора, дектина, хемокинов.

ИЛ-9 действует также на кроветворные клетки-предшественники, преактивированные Т- и В-лимфоциты.

Гиперпродукция провоспалительных цитокинов не безобидна для организма и может привести к развитию острофазного ответа, выраженной воспалительной реакции.

Выработку провоспалительных цитокинов регулируют различные ингибиторы. Так, для ИЛ-1 описан ряд молекул, неспецифически связывающих цитокин и препятствующих проявлению его биологического действия (α2-макроглобулин, компонент комплемента С3, уромодулин). Растворимые рецепторы-ловушки, антитела и рецепторный антагонист ИЛ-1 (IL-1RA) выступают в качестве специфических ингибиторов

ИЛ-1. При развитии воспаления происходит усиление экспрессии гена, кодирующего IL-1RA. В норме этот антагонист присутствует в циркуляции в высокой концентрации, блокируя действие эндогенного ИЛ-1.

•

Цитокины действуют на клетки-ми- шени, связываясь со специфическими рецепторами. Это связывание характеризуется очень высокой аффинностью, причем отдельные цитокины могут использовать общие субъединицы рецепторов. Каждый цитокин взаимодействует со своим специфическим рецептором.

Цитокиновые рецепторы можно разделить как минимум на пять семейств (на рис. 7.7. представлены некоторые из них):

1)рецепторы, относящиеся к иммуглобулиновому суперcемейству, характеризуются наличием нескольких Ig-подобных доменов (рецептор для ИЛ-1, М-КСФ, рецептор для фактора роста стволовых клеток);

2)рецепторы гемопоэтинового семейства содержат во внеклеточных доменах 4 консервативных цистеиновых остатка и последовательность триптофан−серин-Х−триптофан− серин, где Х — любая аминокислота. Это наиболее многочисленное семейство включает рецепторы для ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-7, ИЛ-11, ИЛ-15 и др.;

3)рецепторы семейства ФНО характеризуются высоким содержанием остатков цистеина во внеклеточных доменах. При взаимодействии с лигандом рецепторы тримеризуются. Характерной особенностью ФНО-рецепторов I типа является наличие внутриклеточного домена, так называемого домена смерти (death domain). Передача

сигнала от этого рецептора приводит к активации каспаз и апоптозу клетки-мишени. В ряде случаев происходит включение МАРкаскада, и клетка активируется. Соотношение апоптотических и антиапоптотических факторов определяет эффект ФНО на клет- ку-мишень;

4)рецепторы семейства интерферонов

иИЛ-10 имеют 2 внеклеточных домена с большим количеством консервативных цистеинов;

5)рецепторы, связывающие хемокины, — родопсиноподобные рецепторы, представлены трансмембранными белками, семикратно пронизывающими мембрану. Сигнальная функция реализуется через цитоплазматические G-белки (ГТФ-связываю- щие сигнальные белки), что приводит к усилению миграции и адгезии клеток.

На покоящихся клетках рецепторы представлены в малом количестве. При активации число рецепторов возрастает в десятки раз, экспрессируются дополнительные субъединицы рецепторов. Так, на активиро-

ванных Т-лимфоцитах помимо β- и γ-цепей экспрессируется α-цепь ИЛ-2Р (СD25).

Существует несколько вариантов проявления биологической активности цитокинов в клетках-мишенях в зависимости от участия различных внутриклеточных систем в передаче сигнала от рецептора. В клетках-мишенях цитокины могут индуцировать пролиферацию, дифференцировку, секрецию различных биологических молекул, индуцировать апоптоз, супрессировать выработку цитокинов. Приведем наиболее характерный путь передачи сигнала с рецепторов гемопоэтинового семейства. Взаимодействие цитокина с рецептором вызывает фосфорилирование связанных с рецептором цитоплазматических тирозинкиназ, относящихся к группе Janus — Jak-киназ, которые в свою очередь индуцируют фосфорилирование и димеризацию цитоплазматических факторов STAT (Signal transducers and activators of transcription). Димеры STAT мигрируют в ядро, связываются с промоторными участками и запускают

транскрипцию определенного спектра генов (рис. 7.8).

7.4. Цитокины и‚воспаление, локальные и‚системные эффекты цитокинов

Цитокины в зависимости от действия на воспалительный процесс подразделяются на две группы — провоспалительные (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-17 и ИЛ-18) и противовоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-β). Семейство ИЛ-1 включает более 10 молекул. Это молекулы цитокинов ИЛ-1α, ИЛ-1β и рецепторный антагонист ИЛ-1 (ИЛ-1РА), ИЛ-18, ИЛ-33.

P

P

Рис. 7.8. Jak-STAT-сигнальный путь гемопоэтинового рецептора.

‚ : ƒ -1‚ I „ ƒ -1‚ II

.

ИЛ-1Р I типа экспрессируется на большинстве клеток, содержит внутриклеточный TIR-домен, структурно идентичный домену TIR Toll-подобного рецептора. Сигнал от этого рецептора запускает транскрипцию тех же генов, что и сигналы с TLR (см. рис. 7.2). В результате увеличивается синтез хемокинов, провоспалительных цитокинов, противомикробных пептидов, NО-синтазы. ИЛ-1 действует на различные клетки-мишени: эпителиальные клетки, эндотелий, фибробласты, лейкоциты, клетки костной и хрящевой ткани. ИЛ-1 является ключевым медиатором иммунного ответа, воспаления и тканевой деструкции при ревматоидном артрите и пародонтите. ИЛ-1Р II типа не проводит сигнал и является ре- цептором-ловушкой ИЛ-1.

ФНО-α и ИЛ-6 — важные провоспалительные цитокины, они участвуют в индукции всех проявлений воспалительной реакции на локальном и системном уровнях.

На локальном уровне при действии патогенов или повреждающих факторов формируется типичная воспалительная реакция с ее классическими проявлениями: развитием отека, покраснением, появлением болевого синдрома. Развитие местной воспалительной реакции опосредуют нейтрофилы, моноциты, макрофаги, а также клетки эндотелия и фибробласты. Первыми на внедрение инфекционного агента реагируют ДК и макрофаги. Узнавание патогенов и их продуктов макрофагами происходит при участии TLR. В результате передачи сигнала индуцируется выработка провоспалительных цитокинов в макрофагах.