Этиология нп

У пациентов с ранней НП (<5 дней) любой степени тяжести без факторов риска инфицирования ПРВ наиболее частыми этиологическими факторами являются: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae. Staphylococcus aureus^{чаще метиллиночувствительные - MSSA}, энтеробактерии^{чаще не продуцирующие β- лактамазы расширенного спектра - БЛРС} (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Proteus spp., Serratia marcescens).

При поздней (>5 дней) НП любой степени тяжести или при ранней НП с факторами риска инфицирования ПРВ наиболее частыми возбудителями заболевания являются Ps. aeruginosa, энтеробактерии, продуцирующие БЛРС, Acinetobacter spp. и метициллинорезистентные золотистые стафилококки — MRSA. Такая микрофлора характерна также для НП, возникающих в ОРИТ.

В HP приводятся различные ситуации, при которых возникают факторы риска некоторых возбудителей. Так, у интубированных больных особенно высока вероятность развития пневмонии, вызванной Ps. aeruginosa, S. aureus или Acinetobacter spp., при аспирации - анаэробами. L. pneumophilla как возбудитель НП наиболее часто встречается у пациентов с иммунодефицитными состояниями.

Этиологией грибковой НП обычно является Aspergillus spp., другие микромицеты встречаются значительно реже. Что касается Candida spp., то появление этих грибов в образцах, полученных из трахеи и бронхов на фоне АБТ, у пациентов без иммуносупрессии нужно рассматривать как колонизацию дыхательных путей, не требующую применения противогрибковой терапии.

Основными факторами риска поражения легких Aspergillus spp. являются:

- длительное (> 3-х недель) лечение системными глюкокортикоидами (например, преднизолоном > 0,3 мг/кг/сут.) в предыдущие 60 дней;

- использование иммуносупрессоров (циклоспорин, анти-ФНО, алемтузумаб и пр.) в предыдущие 90 дней;

- длительная нейтропения в периферической крови (< 0,5х10⁹/л на протяжении 10 дней) в период диагностики или в предыдущие 60 дней;

- реакция «трансплантат против хозяина» у реципиентов аллотрансплантатов костного мозга:

- СПИД.

Редкими возбудителями НП являются вирусы. НП часто имеет полимикробную этиологию, но особенно это характерно для пациентов с ОРДС.

Антимикробная терапия

Различают эмпирическую и целенаправленную (этиотропную) АМТ. Лечение начинают с эмпирической терапии, а затем, если удалось идентифицировать возбудителя, назначают этиотропную антимикробную терапию с учетом чувствительности возбудителя к АМП.

Эмпирическая АМТ основана на сведениях о наиболее вероятных возбудителях НП (см. выше) и на локальных, характерных для данного отделения и лечебного учреждения (что определяется с помощью микробиологического мониторинга) данных об уровне их антибиотикорезистентности. Адекватная эмпирическая АМТ должна быть начата незамедлительно после постановки диагноза НП и получения материала (крови, мокроты, БАЛ и др.) для микробиологического исследования. В HP подчеркивается, что при неадекватном выборе стартового режима АМТ его коррекция в процессе лечения уже не может благоприятно повлиять на показатели летальности у пациентов с НП.

Таблица 1

Эмпирическая АМТ при различных формах НП (HP)

Форма НП	Рекомендуемые препараты**:
1. Ранняя (< 5 дней) НП любой степени тяжести у пациентов без факторов риска инфицирования ПРВ*	Цефалоспорин III поколения без антисинегнойной активности (цефтриаксон, цефотаксим), или фторхинолон (левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин), или пиперациллин/тазобактам, или карбапенем без антисинегнойной активности (эртапенем)
2. Поздняя (> 5 дней) НП любой степени тяжести или ранняя НП у пациентов с факторами риска инфицирования ПРВ	Карбапенем с антисинегнойной активностью (меропенем, имипенем, дорипенем), или ингибиторозащищённый β-лактам с антисинегнойной активностью (цефоперазон/сульбактам, пиперациллин/тазобактам), или цефалоспорин III-IV поколений с антисинегнойной активностью (цефтазидим, цефепим)*** плюс (при наличии факторов риска MKSA) линезолид, или ванкомицин
Примечание: *При высокой частоте MRSA в отделении рассмотреть вопрос о дополнительном назначении линезо-лида или ванкомицина; **При необходимости к любому из режимов терапии может быть присоединен фторхинолон с аитисинегнойной активностью (ципрофлоксацин, левофлоксацин) или амикацин с учетом локальных данных чувстви-тельности возбудителей; *** Только при условии благоприятной локальной ситуации с чувствительностью возбудителей к этим препаратам.

В таблице 1 приведена эмпирическая АМТ при различных формах пневмонии.

В прежних официальных рекомендациях по эмпирической АМТ ранней НП без факторов риска наличия ПРВ значились также амоксициллин/клавуланат и амоксициллин/суль6актам, т.е защищенные аминопенициллины без антисинегнойной активности, а при поздней НП любой степени тяжести или ранней НП у пациентов с факторами риска наличия ПРВ - тикарциллин/клавуланат в сочетании с фторхинолонами с антисинегнойной активностью (ципрофлоксацин или левофлоксацин), а также амикацин+линезолид или ванкомицин [13]. Такое лечение давало хороший клинический эффект, и его надо иметь в виду при отсутствии возможности использовать рекомендуемые в последних HP антибиотики.

Подчеркивается, что неадекватная стартовая АМТ не только существенно увеличивает летальность больных с НП, но и приводит к увеличению затрат на лечение этих больных [14].

Считаем целесообразным остановиться на особенностях АМТ при НП в ОРИТ, а также при НП, развитие которых связано с различными патогенетическими факторами (НП_ивл, аспирационная НП, НП при инсульте и др.). Эти вопросы не нашли отражения в HP.

НП является самой частой инфекцией в ОРИТ и составляет 15-25 % от находящихся в ОРИТ [6, 26]. Это объясняется, с одной стороны, частотой инвазивных вмешательств (интубация трахеи и др.), с другой, более тяжелым течением основного и сопутствующих заболеваний у этих пациентов [19]. При этом этиология пневмонии в ОРИТ примерно такая же, как и других НП. В связи с этим эмпирическая АМТ проводится по принципам, изложенным в таблице 1. При наличии выраженного иммунодефицита, например, после трансплантации костного мозга у больных гемобластозом, антибиотики следует сочетать с противогрибковыми средствами - вариконазолом и др. [6].

Наиболее тяжело протекающей НП в ОРИТ является НП_ивл, которая имеет несколько особые этиологию и патогенез [10]. При ранней НП_ивл, возникающей в первые 5 суток и у больного без предшествующей АМТ, этиология заболевания чаще всего связана с микроорганизмами, колонизирующими полость рта больного: пневмококком, метициллиночувствительным золотистым стафилококком гемофильной палочкой, кишечными палочками, в то время как при поздней НП_ивл (а также при ранней НП у пациентов, принимавших АМТ) обнаруживают Ps. aeruginosa, Acinetobacter spp. и других резистентных возбудителей [5,6,10]

При ранней НП_ивл лечение можно начинать с цефалоспоринов III поколения или ингибиторозащищенных пенициллинов [4, 10]. При поздней НП_ивл оптимальными препаратами являются карбапенемы [4 12,15]. Следует иметь в виду, что при синегнойной инфекции меропенем превосходит имипенем по степени активности, а для преодоления приобретенной резистентности Ps.aeruginosa перспективным является применение антибиотика в режиме продленной инфузии [5]. При этом при поздней НП_ивл, особенно у пациентов, принимавших ранее антибиотики, рекомендуется «двойное» антисинегнойное прикрытие: добавление к карбапенему амикацина или ципрофлоксацина, а в связи с риском развития MRSA - линезолида или ванкомицина [4,10].

При невозможности использовать карбапенемы рекомендуется назначить следующие комбинации 1) цефепим (или цефоперазон, или цефтазидим) + ванкомицин или линезолид; 2) цефотаксим или цефтриаксон + моксифлоксацин, а также левофлоксацин или моксифлоксацин в виде монотерапии[5]

Повышенное внимание к НП, вызванным Рs. aeruginosa, связано с тем, что летальность от них в ОРИТ и, в частности при НП_ивл, в 2-3 раза превышает соответствующий показатель при НП, имеющих другую этиологию [17,24].

Отдельного рассмотрения заслуживает аспирационная пневмония (АП), которая формально относится к внебольничной пневмонии. Вместе с тем она может рассматриваться и как НП. АП является наиболее частой из НП в ОРИТ [21]. Факторами, повышающими риск аспирации у таких больных, являются пребывание в положении лежа, гастроптоз, использование назогастрального зонда, нарушение моторики ЖКТ. По данным этого же автора, АП является самой частой причиной летальности больных с неврологическими заболеваниями (инсультами и др.), осложнившимися дисфагией, а аспирационное поражение легких (пневмония и пневмонит) считается причиной 10-30 % летальных исходов, связанных с наркозом. У больных инсультом фактором риска развития НП, помимо аспирации, является подавление клеточного иммунитета, связанное с ишемией головного мозга [23]. Фактором риска развития АП является также бронхоскопия [25].

В этиологии АП основное значение имеет грамотрицательная микрофлора, включая Ps. aeruginosa; но, в то же время, большая роль отводится анаэробным возбудителям. Поэтому в схему лечения, помимо карбапенемов, ингибиторозащищенных β-лактамов (амоксициллин/клавуланат, тикарциллин/клавуланат и др.), включают антианаэробные препараты - клиндамицин или метронидазол [3, 25].

НП часто развивается при гнойно-воспалительных очагах в брюшной полости [22,24], особенно при перитоните [11], при котором НП наблюдается в 49 % случаев. Авторы связывают высокую частоту НП у больных перитонитом с интубацией и проведением ИВЛ. В патогенезе такой пневмонии играют роль аспирация секрета ротоглотки, повреждение слизистой оболочки ротоглотки и трахеи ЭИТ эндоскопом, нарушающим функцию реснитчатого эпителия и препятствующим как спонтанной экспекторации мокроты, так и акту глотания. Наряду с этим возбудители могут попадать в легкие гематогенно из гнойных очагов в брюшной полости.

Наиболее часто этиология НП при перитоните. связана со S.aureus, чаще MRSA (43,4%) и Ps. Aeruginosa (32,6 %) в виде монофлоры или в ассоциации с другими микроорганизмами [11]. Реже встречается Entero-

Таблица 2

Выбор антимикробных препаратов для лечения НП \

установленной этиологии(НР)

Микроорганизмы	Препараты выбора1	Альтернативные препараты1
Грамотрицательные
К. Pneumoniae, E. Coli, P. Mirabilis (БЛРС -)	Цефалоспорины III-IV поколения Пиперациллин/тазобактам Цефоперазон/сульбактам Фторхинолоны	Карбапенемы
К. Pneumoniae, Е. Coli, P. Mirabilis (БЛРС +)	Карбапенемы	Цефоперазон/сульбактам
Enterobacter spp., Morganella spp., Serratia spp.	Карбапенемы	Цефоперазон/сульбактам+амикацин Цефепим +амикацин Фторхинолоны +амикацин
Ps. aeruginosa	Пиперациллин/тазобактам Цефоперазон/сульбактам Цефепим Цефтазидим2	Карбапенемы (меропенем, дорипенем, имипенем) Ципрофлоксацин Левофлоксацин
Acinetobacter spp.	Цефоперазон/сульбактам	Карбапенемы (имипенем, меропенем, дорипенем) Фторхинолоны ± аминогликозиды (нетилмицин или амикацин) Ампициллин/сульбактам
S. maltophilia	Ко-тримоксазол	Пиперациллин/газобактам Тикарциллин/клавуланат
Грамположительные
Метициллино-чувстеительный S. aureus (MSSA)	Оксациллин3 Цефазолин4	Амоксициллин/клавуланат Клиндамицин
Метициллинорези-стентный S. aureus (MRSA)	Линезолид	Ванкомицин Ко-тримоксазол ± рифампицин
S. pneumoniae	Цефотаксим Цефтриаксон Цефепим Амоксициллин/клавуланат	Левофлоксацин Моксифлоксацин
«Атипичные»
Legionella spp.	Левофлоксацин Моксифлоксацин	Эритромицин ±рифампицин
1При условии чувствительности к ним выделенного возбудителя. 2При необходимости к любому из перечисленных препаратов может быть добавлен амикацин. 3Режим дозирования: 2 г в/в 4-6 раз в сутки. 4Режим дозирования: 2 г в/в 3-4 раза в сутки. 5Только при невозможности применения линезолида и ванкомицина.

bacter spp., S. pneumoniae, Proteus mirabilis. В литературе отмечается особенно выраженная полирезистентность возбудителей НП, развившейся у больных, находящихся в критическом состоянии после тяжелой сочетанной травмы [8].

При установленной этиологии проводится этиотропная терапия (табл. 2.).

При грибковой (аспергиллезной) пневмонии препаратом выбора является вориконазол. При неэффективности вориконазола препаратом второго ряда считается каспофунгин. Применение амфотерицина В ограничивают недостаточная эффективность и высокая токсичность, его используют в основном по экономическим соображениям.

Среди НП с известной этиологией наибольшие трудности возникают при лечении пневмонии, вызванной Ps. aeruginosa. В 9 клинических исследованиях показана более высокая эффективность при такой пневмонии левофлоксацина (в дозе 0,75 г внутривенно с последующим переходом на прием per os) в сочетании с антисинегнойным (β-лактамом (цефтазидимом или пиперациллином) по сравнению с лечением имипенемом/циластатином в сочетании с аминогликозидами (амикацином или тобрамицином) [7,27]. В 2000 г. было показано, что добавление к комбинации системных антибиотиков аэрозольного тобрамицина приводит к существенному улучшению состояния больных НП_ивл, вызванной Ps. aeruginosa: к 10-му дню было экстубировано 35 % больных по сравнению с 18 % - в группе контроля [20].

Таблица 3

Дозы антимикробных препаратов при внутривенном введении для эмпирической НП

у взрослых пациентов с нормальной функцией почек и печени (НР)

Цефалоспорины III поколения без антисинегнойной активности
Цефотаксим Цефтриаксон	2г 3-4 раза в сутки1 2г 1-2 раза в сутки1
Цефалоспорины с антисинегнойной активностью
Цефепим Цефтазидим Цефоперазон	2 г 2-3 раза в сутки2 2 г 3 раза сутки 2-3 г 2-3 раза в сутки
Карбапенемы
Дорипенем Имипенем Меропенем Эртапенем	0,5 г 3 раза в сутки (4-часовая инфузия)3 0,5-1 г 4 раза в сутки или 1 г 3-4 раза в сутки4 0,5 г 3-4 раза в сутки или 1 г 3 раза в сутки (3-часовая инфузия)4 ,5 1 г 1 раз в сутки
Ингибиторозащищённые β-лактамы
Пиперациллин/тазобактам	4,5 г 3-4 раза в сутки
Цефоперазон/сульбактам	2-4 г 2-3 раза в сутки
Аминогликозиды
Амикацин Гентамицин	15-20 мг/кг 1 раз в сутки6 5-7 мг/кг 1 раз в сутки6
Фторхинолоны без антисинегнойной активности
Моксифлоксацин	400 мг 1 раз в сутки
Офлоксацин	400 мг 2 раза в сутки
Фторхинолоны с антисинегнойной активностью
Ципрофлоксацин Левофлоксацин	600 мг 2 раза в сутки или 400 мг 3 раза в сутки 500 мг 1 -2 раза в сутки7
Антифолаты
Ко-тримоксазол	960-1920 мг 2 раза в сутки
Рифамицины
Рифампицин	300-450 мг 2 раза в сутки
Препараты с активностью против MRSA
Линезолид Ванкомицин	600 мг 2 раза в сутки 15-20 мг/кг 2 раза в сутки8
Противогрибковые препараты
Вориконазол Каспофунгин Амфотерицин В: - обычный - липидные формы	Начинают с в/в введения по 6 мг/кг 2 раза в первые сутки, затем по 4 мг/кг 2 раза в сутки. После стабилизации состояния пациента возможен переход на пероральный приём. Внутрь насыщающая доза у пациентов с массой тела < 40 кг - 0,2 г 2 раза в сутки, а при массе > 40 кг - 0,4 г 2 раза в сутки, поддерживающая доза у пациентов с массой тела < 40 кг - 0,1 г 2 раза в сутки, а при массе > 40 кг - 0,2 г 2 раза в сутки В первые сутки - 70 мг, затем по 50 мг/сут 0,6-1,5мг/кг/сут 3-5 мг/кг/сут
Примечание: 1 При выделении S. aureus (MSSA) требуются максимальные дозы 2 На основании фармакодинамического моделирования наиболее надежный эффект прогнозируется при суточной дозе 6 г. 3 Максимально разрешенная доза. Может быть недостаточна при выделении слабочувствительных возбудителей (МПК >4 мкг/мл) 4 В случае Enterobacteriaceae эффективен в дозе 1,5-2 г/сут, в случае нефермеитирующих микроорганизмов доза должна быть выше (3-4 г/сут) 5 В случае штаммов P.Ps. aeruginosa c низкой чувствительиостью суточная доза может быть увеличена до 6 г. 6 Остаточные концентрации гентамицина и амикацииа должны быть соответственно < 1 мкг/мл и < 4-5 мкг/мл. 7 При выделении P. aeruginosa суточная доза должна быть 1г. 8 Остаточные концентрации ванкомицина должны быть 15-20 мкг/мл

Более подробное обоснование такой терапии, а также дозировка и методы ингаляции были даны сотрудниками НИИ пульмонологии ФМБА России [2]. Для лечения используют специально созданный для ингаляций тобрамицин, который не вызывает раздражения слизистой оболочки дыхательных путей. Препарат назначают в дозе 300 мг (5 мл) 2 раза в сутки (через каждые 12 часов) в течение 9-11 дней. Ингаляции продолжительностью 15 мин. проводят с помощью мембранного (предпочтительно) или струйного небулайзера.

Ингаляционный путь введения позволяет добиться высокой концентрации АМП непосредственно в очаге поражения: концентрация тобрамицина в бронхиальном секрете и ткани легких в 25 раз превышала минимальную ингибирующую концентрацию для Ps. aeruginosa, в то время как уровень препарата в сыворотке крови был ничтожно малым.

Учитывая высокую эффективность и безопасность ингаляционного тобрамицина (ТОБИ), IV Европейский педиатрический конгресс специальной резолюцией рекомендовал использование ингаляционного тобрамицина (ТОБИ) при синегнойной инфекции у пациентов с муковисцидозом [9].