Клиническая фармакология часть 5 антибиотики

Министерство здравоохранения Российской Федерации

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальныймедицинскийисследовательскийцентргематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

А.С. Алексеева, Н.А. Воробьева, А.С. Воронцова

ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ ДЛЯ КЛИНИЦИСТА

Часть 5

Клиническая фармакология антибактериальных средств

Учебное пособие

Архангельск

2020

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГЭБ – гематоэнцефалический барьер МПК – минимально подавляющая концентрация ПСП – пенициллинсвязывающего протеина ЦНС – центральная нервная система ЦСЖ – цереброспинальная жидкость

CTX-1

ESBL – β-лактамазы, продуцируемые энтеробактериями MRSA, MRSЕ – метициллинрезистентные штаммы OXA-3 Плазмидассоциированные бета-лактамазы, PSE-2 вырабатываемые грамотрицательными SHV-2 бактериями

T1/2 – период полувыведения

4

ВВЕДЕНИЕ В ПРОБЛЕМУ

Принимая решение о выборе антибиотика, как правило, врач последовательно оценивает следующие факторы:

спектр активности;

фармакокинетические характеристики;

безопасность и переносимость;

стоимость антибиотика.

Процесс перехода транзиторной бактериемии в септический процесс зависит от состояния защитных систем организма. Факторы, обусловливающие снижение защитных возможностей организма, разнообразны. Прежде всего следует отметить дефекты в системе механической защиты и нарушение образования антител, что приводит к пневмококковой пневмонии, бактериемии. Дефицит комплемента, в частности его компонентов C3, C5, может сопровождаться пневмонией в результате инфицирования стафилококком, кишечной палочкой. Различные дефекты фагоцитоза (нейтропения, нарушение хемотаксиса и др.) ведут к пневмониям, иногда с абсцедированием, септическому артриту, абсцессам другой локализации за счет стафилококка. Дефекты клеточного иммунитета, чаще с дефицитом T-лимфоцитов, приводят к пневмонии, бронхиту, природу которых определяют стафилококк, грамотрицательные палочки и др. Кроме того, развитие инфекционного процесса зависит от нарушения перфузии ткани, дренажа, продукции интерферона, содержания пропердина. Однако существует, видимо, и ряд других, неизвестных в настоящее время факторов защиты, нарушение которых приводит к распространению инфекции.

5

ГЛАВА 1. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ

ВАНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

1.1.Механизм действия антибактериальных препаратов

Антибактериальные препараты относятся к этиотропным средствам, которые избирательно подавляют жизнедеятельность микроорганизмов. Этоопределяетихважнейшеесвойство– специфичность по отношению к возбудителям инфекционных болезней человека. Достигаемое с их помощью уменьшение числа возбудителей или задержка их роста облегчают действие защитных сил организма. Угнетение роста микроорганизмов антибактериальными препаратами может осуществляться только при наличии 3 условий:

1)биологически важная для жизнедеятельности бактерий система должна реагировать на воздействие низких концентраций препарата через определенную точку приложения;

2)препарат должен обладать способностью проникать в бактериальную клетку и воздействовать на точку приложения;

3)препарат не должен инактивироваться раньше, чем вступит во взаимодействие с биологически активной системой бактерии.

По характеру действия антибиотики принято делить на бактерицидные и бактериостатические препараты [2].

Точки приложения действия актибактериальных препаратов в бактериях различны. Большая часть их находится в клеточной мембране

ивнутри клетки. Для достижения этих точек антибактериальные препараты сначала должны проникнуть через поверхностные слои клетки, находящиесяснаружиотцитоплазматическоймембраны. Главным барьером на пути препарата является клеточная стенка. По характеру ее строения, которое значительно влияет на чувствительность бактерий к антимикробным средствам, бактерии делятся на грамположительные и грамотрицательные. В стенке грамположительных бактерий содержится большое количество мукопептидов, являющихся основной мишенью для антимикробных препаратов [1, 3].

В клеточной стенке грамотрицательных бактерий имеется большое количество липидов, в силу чего она менее проницаема и служит надежным барьером для многих антибактериальных средств. Этот факт заставил изыскивать новые антибактериальные препараты, спо-

6

собные проникать через этот барьер. Созданные полусинтетические пенициллины и цефалоспорины обладают хорошей проникающей способностью через липополисахаридный слой грамотрицательных бактерий и имеют высокую активность против большинства из них

[5].

Точками приложения действия антибактериальных средств могут являться ферменты, принимающие участие в биосинтетических процессах бактерий; составные части цитоплазматической мембраны, поддерживающие постоянство внутренней среды клетки; компоненты систем, обеспечивающих перенос информации от ДНК к РНК или вовлеченных в сложные процессы биосинтеза белка [4].

1.2. Основные принципы антибактериальной терапии Возникновение и развитие инфекционного заболевания опреде-

ляется сложным комплексом взаимодействия двух организмов – человека и бактерии. Исходное состояние организма человека и вирулентность микроорганизма во многом определяют течение и исход болезни. Появление лекарственных препаратов, воздействующих на бактерии, позволило в большинстве случаев решить исход этой борьбы в пользу человека. Стойкого и полного успеха в лечении инфекционных заболеваний можно достигнуть только при детальной оценке сложной системы взаимодействий больной – микроорганизм – лекар-

ство [5, 6, 8].

1.2. Основные правила антибактериальной терапии [3]

1.Необходимо по возможности перед началом антибактериального лечения провести бактериологическое исследование.

2.Среди возрастных аспектов антибактериального лечения представляется важным учет следующих факторов:

а) относительный дефицит печеночной глюкуронилтрансферазы у новорожденных приводит к накоплению в организме левомицетина с последующимразвитиемостройсердечно-сосудистойнедостаточности; б) сульфаниламидыуноворожденныхнарушаютобменбилирубина; в) тетрациклиныурастущихдетейнакапливаютсявкостнойткани

иприводят, в частности, к изменению окраски зубов, нарушению развития костного скелета;

7

г) снижениесвозрастомфункциипочекобусловливаетнакопление аминогликозидов при их приеме у пожилых больных с последующим развитием токсических реакций.

3.Большинство используемых антибактериальных препаратов выводится почками или метаболизируется печенью, поэтому доза конкретных препаратов должна выбираться в зависимости от степени поражения этих органов и наличия печеночной или почечной недостаточности.

4.Необходимо собрать анамнез у больного о предшествующей переносимости антибактериальных средств.

5.Пациенты со злокачественными новообразованиями, а также получающие цитостатическую или иммунодепрессивную терапию часто предрасположены к развитию инфекционных процессов, вызванныхфлоройснизкойвирулентностью, особеннограмотрицательными бактериями. Гранулоцитопения меньше 5.109/л создает высокую степень риска развития септицемии и является показанием для профилактического применения антибиотиков. Наличие лихорадки у таких пациентов должно расцениваться как показание к антибактериальной терапии, которую необходимо проводить не дожидаясь бактериологического исследования.

6.Применение пенициллина и цефалоспоринов не является пагубным для плода. Однако препараты группы тетрациклина, стрептомицина, аминогликозиды могут приводить к более или менее выраженным повреждениям плода.

Особенности микроорганизмов

Чувствительность. По степени чувствительности к основным антибактериальным препаратам микроорганизмы делят на три группы: чувствительные – рост возбудителей прекращается при терапевтической концентрации лекарства в крови; умеренно чувствительные

– для угнетения их роста требуются максимальные дозы препарата и устойчивые – эффекта можно добиться только in vitro при высоких концентрациях антимикробного препарата, являющихся токсичными для макроорганизма.

Выживаемость. Привоздействииантибактериальныхпрепаратов in vitro небольшая часть бактерий (1:106) продолжает жить при пол-

8

ной чувствительности к этому лекарству. В связи с этим не рекомендуется однократное введение массивной дозы, а лучше предпочесть пролонгированное лечение до полного уничтожения возбудителя инфекции.

Устойчивость. Под устойчивостью микроорганизмов к антибактериальным препаратам подразумевается сохранение их способности к размножению при терапевтической концентрации этих веществ. Способность к образованию устойчивых штаммов к различным возбудителям неодинакова.

Основы рациональной антибиотикотерапии

Выбор наиболее эффективного антибактериального средства зависит во многом от идентификации микроорганизма, вызвавшего заболевание. Наиболее надежно это достигается с помощью бактериологического исследования [10, 14]. Целесообразно попытаться получить культуру как в аэробных, так и анаэробных условиях и произвести окрашивание по Граму. В ряде случаев получение материала для культивирования невозможно и возбудителя приходится идентифицировать по клиническим данным. Чувствительность in vitro определяют с помощью дисков, импрегнированных антибактериальными средствами. После инкубации зона торможения роста бактерий вокруг соответствующего диска позволяет оценить их чувствительность к антибиотику [16]. Возможно и более точное определение минимальной дозы антибиотика, ингибирующей рост микроорганизма. К сожалению, не всегда можно распространить результаты этого исследования на условия in vivo. Например, при наличии смешанной флоры реакция бактерий на антибиотик может быть измененной.

В клинической практике нередко не удается выявить микробный фактор, а назначенное первоначально лечение оказывается неэффективным. Это требует изменения дозы или замены антибиотика в соответствии с предположениями об этиологии заболевания и с учетом применявшегося препарата [17].

1. Лечение следует начинать, не дожидаясь результатов микробиологического исследования, т.е. эмпирически. По существующим мировым стандартам антибиотик должен быть назначен не позже 8 часов после госпитализации. При получении бактериологических

9

данных лечение корректируют в случае его недостаточной эффективности.

2.При выборе антибактериального лечения целесообразно использовать также результаты исследования мокроты по Грамму.

3.Исследовать гемокультуру не позже, чем в течение 24 часов после госпитализации.

4.Перед началом терапии получить образцы для микробиологического исследования, «слепое» назначение антибиотиков при лихорадке неясного генеза обычно приводит к дальнейшим трудностям в постановке диагноза.

5.При выборе антибактериальных препаратов следуют учитывать: тип возбудителя (вероятный, определяемый по клиническим данным), степень тяжести заболевания, потенциальную токсичность препаратов и возможные противопоказания, а также аллергологический анамнез.

6.Необходимо решить вопрос о применении монотерапии или комбинации нескольких антибактериальных препаратов.

7.Очень важно учитывать резистентность микробной флоры к антибактериальной терапии.

8.Доза и частота введения препарата должны быть соизмеримы с интенсивностью патологического процесса.

9.Использование пероральной антибактериальной терапии при легких и среднетяжелых формах, ступенчатой терапии при тяжелых пневмониях.

10.Следуетконтролироватьтерапевтическоедействиепрепаратаи отслеживать возможные побочные реакции.

11.При неосложненной пневмонии предпочтительно лечение антибиотиками (лучше - одним препаратом) не более 5-7 дней при условии быстрой нормализации температуры. Сохраняющиеся рентгенологические изменения в виде усиления легочного рисунка и др. не являются показанием к продолжению антибиотикотерапии.

12.Нельзя игнорировать стоимость используемого препарата.

10