Клиническая фармакология часть 5 антибиотики

шо растворимых солей натрия, калия, а также эфиров. Пенициллин действует на микроорганизмы, расположенные как внутри, так и вне клеток. Действие его на внутриклеточные микроорганизмы менее надежно. Концентрация пенициллинов в клетке составляет 60% от его концентрации в крови, в связи с чем 5 – 10% микробов, находящихся в клетках, выживают. Натриевая соль бензилпенициллина действует на грамположительные кокки и палочки, актиномицеты, грамотрицательные кокки (менингококк и гонококк) за исключением E. coli, H. influenzae, Klebsiella, Salmonella, Shigella, M. tuberculosis, P. mirabilis, P. aeruginosa, риккетсий, вирусы, простейшие). Препарат быстро всасывается и быстро выводится из организма при внутримышечном введении. При приеме внутрь он разрушается пенициллиназами кишечной флоры и не устойчив в кислой среде, поэтому может применяться только парентерально. Основные фармакокинетические параметры бензилпенициллина указаны. Его средняя терапевтическая концентрация в крови сохраняется 3-4 ч, поэтому препарат необходимо вводить не менее 6 раз в сутки. Уровень концентрации бензилпенициллина в крови зависит от состояния функции печени и почек. При нарушенной функции почек (например, у больных с анурией) T1/2 достигает 4-10 ч, а у больных, одновременно страдающих почечными и печеночными расстройствами, может растягиваться до 16-30 ч. Бензилпенициллин хорошо проникает во все ткани и жидкости организма (распределяется преимущественно в интерстициальной, внеклеточной жидкости), за исключением головного мозга, тканей глаза, серозных и синовиальных оболочек, но в остром периоде воспаления проницаемость менингеальных и других оболочек для пенициллина и некоторых других препаратов повышается. Бензилпенициллин проникает через плаценту; в крови плода содержится 10-50% от концентрации препарата в крови матери [8].

Пенициллин, в основном, выводится с мочой как в биологически активной форме (50-70%), так и в виде метаболитов (6-АПК- активный метаболит и n-оксибензилпенициллин-пенициллин “Х”). Причем через почечные канальцы выделяется 80%, путем клубочковой фильтрации – 20% препарата. Небольшие количества бензилпенициллина выводятся с молоком, потом, слюной. Средняя терапевтическая однократная доза для парентерального введения

31

бензилпенициллина 1 млн ЕД, суточная – 6 млн ЕД. В тяжелых случаях инфекции (сепсис, инфекционный эндокардит, менингит, тяжелая форма острой пневмонии и другие состояния) суточная доза может быть увеличена до 20 млн ЕД. При газовой гангрене и сепсисе, вызванном протеем, максимальная суточная доза может достигать 40 млн ЕД и более. Следует избегать смешивания растворов пенициллина с кислотами, щелочами, спиртами, перманганатом калия, перекисью водорода. При тяжелых септических состояниях пенициллин вводят внутривенно микроструйно или капельно в дистиллированной воде для инъекций или изотоническом растворе хлорида натрия. Добавление к раствору других медикаментов недопустимо. В вену его вводят 1-2 раза в сутки в сочетании с введением в мышцу. Пенициллин можно вводить эндолюмбально (менингиты и т.д.), внутриартериально (тяжелые инфекции конечностей и т.п.), эндолимфатически (нагноительные процессы в брюшной полости и остеомиелит), интратрахеально– черезкатетер(нагноительныепроцессы в легких), в виде аэрозолей, орошения растворами брюшной полости при нагноительных процессах в ней во время оперативного вмешательства. Пенициллин можно вводить внутриплеврально и в полость сустава. Продолжительность лечения пенициллином колеблется от нескольких дней до 2 мес и более в зависимости от тяжести инфекционного процесса [7].

Бензилпенициллин применяют во всех случаях чувствительности к нему выявленного возбудителя. Препарат остается антибиотиком выбора. Подтверждение чувствительности к нему возбудителя считается обязательным при заболеваниях дыхательной системы, урогенитального тракта, менингите, эндокардите и других тяжело протекающих инфекциях. Противопоказанием служит наличие в анамнезе аллергических реакций на препараты группы пенициллина. К побочным эффектам относятся аллергические реакции [5].

Метициллин (натриевая соль) по антимикробному действию аналогичен бензилпенициллину, но менее активен в отношении пенициллиназонегативных стафилококков (в 50 раз), стрептококков, пневмококков. Метициллин не инактивируется пенициллиназой и эффективен в отношении возбудителей (особенно стафилококков), продуцирующих этот фермент. Препаратразрушаетсяв кислойсреде,

32

поэтому его не принимают внутрь. Метициллин хорошо проникает в ткани и жидкости, костную ткань, миндалины. Экскретируется с желчью (2-3%) и мочой (60-70% в активной форме). Метаболиты метициллина не обнаружены. Однократную дозу препарата (1 г) вводят каждые 4-6 ч внутримышечно, так как при введении в вену нередко развиваются тромбофлебиты. Растворы метициллина нестойки. Максимальная разовая доза – 2 г, суточная – от 6 до 12 г. Длительность введения препарата зависит от течения заболевания. Метициллин можно вводить также в полость плевры, в спинномозговой канал. Метициллин назначают при лечении тяжелых инфекций, инфекционных эндокардитов, септицемии, эмпиемы плевры, абсцесса легкого, пневмонии, флегмон, раневой инфекции и других состояний, вызванных устойчивыми к пенициллину пенициллиназопозитивными стафилококками; тяжелых инфекций стафилококковой этиологии до определения чувствительности возбудителя. В такой ситуации лучше начинать лечение метициллином. Метициллин назначают также при устойчивости возбудителя к тетрациклину, левомицетину, макролидам и некоторым другим препаратам. Препарат обладает нефротоксическими свойствами [5-9].

Оксациллин (натриевая соль) относится к полусинтетическим пенициллинам изоксазолиловой группы. По фармакодинамике он подобен метициллину, но устойчив в кислой среде, что делает его пригоднымдляприемавнутрь. Препаратхорошовсасываетсяприприеме внутрь, его биодоступность меняется в зависимости от приема пищи, поэтому оксациллин лучше принимать натощак. Терапевтическая концентрация препарата в крови сохраняется 3 ч после приема 0,5 г внутрь за 1 ч до еды или спустя 40 мин после еды. Растворы для парентерального введения сохраняют активность в течение 9 дней и более. Оксациллин хорошо проникает в различные ткани и органы. При внутримышечном введении концентрация оксациллина в крови выше, чем при приеме внутрь. Эти различия менее выражены у диклоксациллина при обоих путях введения, что обусловлено его лучшей всасываемостью из желудочно-кишечного тракта. Преимущество диклоксациллина над оксациллином заключается в его более высокой кислотоустойчивости и большей активности в отношении пенициллиназообразующих бактерий [9,10].

33

Клоксациллин и флуклоксациллин при тех же фармакодина-

мических и фармакокинетических показателях, что и у оксациллина, создают более высокую концентрацию в сыворотке крови. Соотношение концентраций в крови после введения высоких доз оксациллина, клоксациллина, диклоксациллина в вену составляет 1:1,27:3,32. Клоксациллин и флуклоксациллин хорошо проникают в пазухи носа, бронхиальный секрет и железы, в полость сустава и кости, накапливаются в эндокарде. При парентеральном введении диклоксациллина отмечается резкая болезненность. Диклоксациллин нельзя вводить внутриартериально из-за раздражающих свойств, следует избегать попадания его в подкожную клетчатку. Выводятся препараты из организма главным образом с мочой и желчью. Перечисленные антибиотики можно расположить по степени активности в отношении пенициллиназообразующих стафилококков следующим образом (относительная активность) [10]:

бензилпенициллин – 1 (неактивен), метициллин – более 50, оксациллин – более 250, диклоксациллин – более 250;

по степени активности в отношении стафилококков, не образующих пенициллиназу (относительная активность):

бензилпенициллин – 1 (активен),

метициллин – 0,01-0,025,

оксациллин – 0,1-0,2, диклоксациллин – 1,0-0,5

При нарушении выделительной функции почек концентрация изоксазолилпенициллинов в крови возрастает в 3-12 раз. Диклоксациллин и оксациллин метаболизируются в печени, причем диклоксациллин – в меньшей степени. Внепочечные механизмы очищения крови от данных антибиотиков действуют активнее, чем в отношении других пенициллинов, поэтому они предпочтительнее для применения при почечной недостаточности. Их вводят по обычным схемам дажевусловияханурии. Показаниякприменениюэтихантибиотиков те же, что и для метициллина [8].

Нафциллинхорошовсасываетсявкровькакпослевнутримышечного введения, так и после приема внутрь. Сравнение циркуляции

34

нафциллина и оксациллина показало, что после однократного внутривенного введения натриевой соли нафциллина в дозе 0,5 г на протяжении периода исследования (2 ч) концентрация его в крови здоровых лиц была ниже, чем после введения натриевой соли оксациллина

втой же дозе. Однако снижение концентрации в крови оксациллина происходит быстрее, чем нафциллина. Прием пищи снижает поступление антибиотика в кровь и уменьшает количество выводимого с мочой препарата. Отмечается очень высокое содержание нафциллина

вжелчи, поэтому его можно применять при заболеваниях гепатобилиарной системы [5].

Ампициллин относится к аминопенициллинам (С.М. Навашин, И.П. Фомина, 1982). Антибиотик кислотоустойчив и имеет широкий спектр действия, главным образом за счет грамотрицательной флоры. Ампициллин разрушается стафилококковой пенициллиназой. По интенсивности действия на грамположительную флору он менее активен, чем пенициллин, но превосходит метициллин и оксациллин, тетрациклин и левомицетин. Ампициллин активнее тетрациклина и левомицетина в отношении H. influenzae, B. catarrhalis, различных сальмонелл; обладает равной с левомицетином активностью против представителей родов Shigella, Proteus, Enterococcus, а также E. coli.

Антибиактериальный эффект ампициллина усиливается при сочетании с аминогликозидами, оксациллином. К особенностям данного препарата следует отнести, хотя и незначительное (0,5%), проникновениепрепаратавнормечерезГЭБ. Применингококковомменингите концентрация ампициллина в цереброспинальной жидкости повышается, ноуровеньеениже, чемприменингите, обусловленномпневмококком или H. influenzae. Биодоступность ампициллина при приеме внутрьколеблетсяот40 до60% изависитотсостоянияжелудочно-ки- шечного тракта. Он проникает в пазухи носа, перикард, накапливается в половых органах, печени и желчи, почках и мочевых путях в бактерицидных концентрациях. Ампициллин назначают парентерально по 0,5-1,0 г каждые 4-6 ч. Суточная доза 3-4 г, в тяжелых случаях до 10 г и более; внутримышечно его вводят по 0,5 г через 4-6 ч, суточная доза при этом составляет 2-3 г. Препарат хорошо переносится больными и обладает низкой токсичностью. Исходя из фармакокинетики препарата (накопление его в моче и желчи), его применение внутрь

35

при урогенитальных инфекциях и системных заболеваниях следует считать методом выбора, обеспечивающим стабильные концентрации антибиотика в крови. Ампициллин не оказывает нефротоксического действия. Для лечения инфекции, вызванной негемолитическим стрептококком, пневмококком, менингококком и гемофильной палочкой, высокочувствительными к данному антибиотику, его концентрация в крови может не превышать 1 мкг/мл, что обеспечивается суточной дозой ампициллина 2 г. Для лечения сальмонеллезной инфекции и заболеваний, обусловленных энтерококками, средний уровень антибиотика в крови должен быть не менее 4 мкг/мл (суточная доза не менее 3-4 г). При лечении брюшного тифа, сальмонеллезного эндокардита и менингита, вызванного H. influenzae, антибиотик применяют в суточной дозе 15 г внутривенно в виде капельных вливаний

втечение 3-5 ч. Высокие дозы антибиотика переносятся хорошо, без развития токсических реакций в течение 1-1,5 мес и более. Продолжительность лечения устанавливают индивидуально в зависимости от формы и тяжести заболевания. Низкая токсичность и практическое отсутствие опасности передозировки создают возможность применения антибиотика без особенных ограничений при лечении инфекции

вусловиях почечной недостаточности. Однако схему лечения корригируют, уменьшая дозу или удлиняя интервал между введениями. При остаточном азоте 80 мг% дозу антибиотика уменьшают до 2/3 суточной дозы, при остаточном азоте более 80 мг% дозу уменьшают до 1/3 суточной дозы. Ампициллин противопоказан при его непереносимости, повышенной чувствительности к пенициллину [8-10].

Пивампициллин – пивалоилоксиметиловый эфир ампициллина – гидролизуется неспецифическими эстеразами в крови и кишечнике до ампициллина. В эксперименте и клинике установлено, что пивампициллин лучше всасывается из желудочно-кишечного тракта, чем ампициллин. Разовая доза составляет 0,125-0,5 г [5].

Амоксициллин – полусинтетический пенициллин, близкий по антибактериальному спектру действия к ампициллину и является его активным метаболитом. Антибиотик хорошо всасывается при приеме внутрь, его биодоступность достигает 95% и не зависит от приема пищи. Концентрации в моче и мокроте в несколько раз выше, чем при применении ампициллина. Он хорошо накапливается в пазухах

36

носа, среднем ухе, обычно доза составляет 0,25-0,5 г 3 раза в день для приема внутрь и 0,25-1 г каждые 8 ч для введения в вену. При приеме равных доз концентрация амоксициллина в крови примерно

вдва раза выше концентрации ампициллина. Препарат используют в амбулаторной практике для лечения острого отита и синуита, бронхопневмонии, инфекции мочевых путей. Более активен, чем ампициллин, при салмонелезе и шигеллиозе [9].

Карбенициллин (натриевая соль) обладает широким спектром антибактериальной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных возбудителей. Характерной особенностью препарата является его активность против синегнойной палочки и бактероидов. Устойчивые к ампициллину штаммы P. mirabilis обладают перекрестной устойчивостью к карбенициллину. Штаммы кишечной палочки, устойчивыекампициллину, чувствительныккарбенициллину. Карбенициллин кислотостабилен, однако при приеме внутрь плохо всасывается из жулудочно-кишечного тракта, поэтому его вводят парентерально. Максимальная концентрация при введении препарата

ввену достигается через 15 мин с резким снижением ее к 4-6 ч, при внутримышлечном введении – через 30-60 мин, снижение ее наблюдается также через 6 ч. Суточная доза при внутримышечном введении составляет 4-8 г, при введении в вену – до 2030 г. Внутривенно карбенициллин вводят струйно или капельно со скоростью 50-100 кап/мин. Можно вводить его эндолюмбально в сочетании с введением в вену 1 раз в сутки. В тяжелых случаях целесообразно комбинировать препарат с гентамицином (синергизм), но растворы этих двух препаратов смешивать нельзя (!), так как возможна их инактивация. Длительность лечения карбенициллином 10-14 дней. Распределение препарата в организме изучено недостаточно, но, по экспериментальным данным, оно подобно распределению пенициллина. В норме 4-10% препарата проникает через ГЭБ. Уровень антибиотика в костной ткани достигает 10% его содержания в крови. Выводится он почками и печенью (соответственно85 и15%). Принарушениифункциипочектребуетсяобязательная коррекция дозы. При клиренсе креатинина 10-30 мл/мин антибиотик следует вводить в дозе 2-4 г каждые 6-12 ч; при клиренсе ниже 10 мл/мин интервал между введениями должен быть равен 12 ч, а в условиях печеночно-почечной недостаточности – 24 ч [5-7].

37

Карфециллин является фениловым эфиром карбенициллина, предназначенным для приема внутрь. Карфециллин уступает в активности ампициллину в отношении сальмонеллы и шигеллы, но по основным свойствам соответствует карбенициллину. Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь и быстро гидролизуется с образованием карбенициллина и фенола. После однократного приема 1 г карфециллина его максимальная концентрация в крови достигается через 1 ч. Динамика концентрации препарата в крови и особенности его распределения в тканях и жидкостях организма аналогичны таковым карбенициллина. С мочой выводится 26-42% от принятого количества препарата. Разовая доза составляет 0,5 г, суточная – 1,5 г, в тяжелых случаях – 3 г. Длительность курсового лечения – 8-10 дней и более в зависимости от тяжести состояния больного. Применяется карфециллин в основном для лечения инфекций мочевыводящих путей, вызванных P. aeruginosa, другие показания к его назначению те же, что и у карбенициллина [10].

Кариндациллин – инданиловый эфир карбенициллина, предназначенный для приема внутрь, поскольку он не разрушается в кислой среде и хорошо всасывается. После всасывания антибиотик быстро гидролизуется до карбенициллина и инданола. Разовая доза состав-

ляет 0,5 г. [10]

Тикарциллин (тикар) плохо всасывается при приеме внутрь, поэтому вводится только парентерально. Антимикробный спектртикарциллинаблизокккарбенициллину, нообладаетбольшейактивностью против синегнойной палочки. При внутримышечном введении концентрация препарата в сыворотке достигает пика в течение 1/2-1 ч. Несколько более высокой концентрации и более продолжительного действия можно достигнуть конкурентным введением пробенецида. МПК для многих штаммов Pseudomonas достаточно высока (>60 мкг/ мл) и для ее достижения необходимо введение больших доз. Однако низкая токсичность тикарциллина допускает использование достаточно высоких доз для достижения уровней ингибирования этих штаммов. Другие близкие микроорганизмы обычно чувствительны к концентрациям в сыворотке в диапазоне 10-25 мкг/мл. Как и другие пенициллины, тикарциллин выводится почками. Связь с белками сыворотки невысока (около 45%) и он экскретируется в неизмененном

38

виде и с высокой концентрацией в моче. После внутримышечного введения 1-2 г препарата концентрация его в моче достигает 20004000 мкг/мл у людей с нормальной функцией почек. T1/2 препарата составляет 70 мин. Тикарциллин обнаруживается в тканях, интерстициальной жидкости при парентеральном введении, проникает через ГЭБ в умеренных количествах. Имеется синергизм между тикарциллином и гентамицином, тобрамицином, амикацином против штаммов P.aeruginosa. Некоторые штаммы микроорганизмов, таких как Acinetobacter, Citrobacter, Serratia, чувствительны к тикарцилли-

ну. Препарат не стабилен в присутствии пенициллиназы. Некоторые штаммыPseudomonas оченьбыстростановятсярезистентнымикпрепарату. Имеется фиксированная комбинация тикарциллина с клавулановой кислотой. Применяют тикарциллин в зависимости от тяжести инфекции и функции почек внутривенно или внутримышечно до 1820 г/сут каждые 4-6 ч. [12]

Пиперациллин (пипрацил) также относится к пенициллинам с выраженной активностью в отношении синегнойной палочки. Спектр его действия близок к карбенициллину. Однако большое число штаммов синегнойной палочки сохраняют чувствительность к пиперациллину. T1/2 колеблется от 0,5 до 1 ч. Препарат выводится преимущественно почками: за сутки элиминируется 60-80% препарата; концентрация в моче выше при внутривенном введении, чем при внутримышечном. При умеренной почечной недостаточности T1/2 увеличивается в 2 раза и при тяжелой недостаточности в 5-6 раз. С белками сыворотки препарат связывается на 16-20%. Препарат хорошо распределяется в органах и тканях, включая простату, сердце, в больших концентрациях накапливается в желчи (до 3-4 мкг/мл), проникает через ГЭБ. Пиперациллин назначают в дозе 2-4 г каждые 4-6 ч, максимальная дозе 24 г/сут. [6]

Мециллинам – производное 6-амидинопенициллановой кислоты. Препарат очень хорошо проникает в клетки грамотрицательных бактерий. Среди других производных пенициллина мециллинам обладает наибольшей резистентностью к b-лактамазам и способностью проникать в клетки микроорганизмов [6].

Ингибиторы бета-лактамаз

Клавулановая кислота угнетает бета-лактамазы стафилококков

39

играмотрицательных бактерий (бета-лактамазы I класса), а также

B. catarrhalis, H. influenzae, E. coli. Применяется в виде комбиниро-

ванных препаратов, содержащих 100-200 мг клавулановой кислоты и ампициллин, амоксициллин, карбенициллин или тикарциллин. При

внутривенной инфузии клавулановой кислоты T1/2 составляет около 1 ч, 35-45% клавулановой кислоты экскретируется в неизмененном виде в течение первых 6 ч у людей с нормальной функцией почек. Спустя 2 ч после внутривенного введения 100 или 200 мг препарата концентрация клавулановой кислоты в моче составляет соответственно 40 и 70 мкг/мл; через 4-6 ч – 2 мкг/мл для обоих доз. В крови 9% клавулановой кислоты связывается с белками. Показано проникновение клавулановой кислоты в желчь, плевральную жидкость, ГЭБ. К ингибиторам бета-лактамаз относится сулбактам – необратимый ингибитор бета-лактамаз грамотрицательных и грамположительных бактерий. Имеется фиксированная комбинация сулбактама и ампициллина (уназин) [6, 10].

Цефалоспорины

Открытие первых цефлоспоринов относится к 1945 г., когда профессор Джузеппе Бротзу (G. Brotzu) из университета Сардинии, работая с пенициллинпродуцирующими штаммами, выделил вещества, обладающие иной антибактериальной активностью. Новый антибиотик имел широкий спектр антибактериальной активности, действуя на грамотрицательныеиграмположительныебактерии. Позднеебыливыделеныпервыеантибиотикиэтойгруппы, нашедшиеклиническоеприменение в первой половине 50-х годов. В дальнейшем были установлены точная химическая структура и активное ядро антибиотиков этой группы – 7-аминоцефалоспориновая кислота. На ее основе появилась возможность целенаправленного синтеза новых антибиотиков и получения их полусинтетическим путем. Следующим этапом была работа сb-лактамнымядромцефалоспориновсцельюпоискасоединений, обладающих устойчивостью к действию b-лактамаз, которая успешно завершилась синтезом новой группы соединений – цефемов [13].

Внастоящее время в клинической практике применяют около 40 цефалоспоринов. Предложеныразличныеклассификациицефалоспоринов (оральные и парентеральные препараты; цефалоспорины I-IV групп), но наиболее удобной с практической точки зрения оказалась

40