Клиническая фармакология часть 5 антибиотики

асцитической жидкости, желчном пузыре, почках, матке и придатках, в кости в бактерицидных концентрациях. Применяется по 1-2 г внутривенно или внутримышечно 1 или 2 раза в сутки при осложненной мочеполовой инфекции, пневмониях, бактериальных менингитах, инфекциях мягких тканей, перитоните, гнойно-воспалительных заболеваниях таза. Цефтриаксон высоко эффективен при бактериальных менингитах у новорожденных (до 100% выздоровлений). С профилактической целью особенно широко применяется в хирургии. При лечениицефтриаксономмогутнаблюдатьсядиаррея, гипопротромбинемия, желудочно-кишечные кровотечения [13].

Цефтазидим (фотрум, кефадим). Цефтазидимобладает широким спектромдействияивлияетнаграмотрицательнуюфлоруиграмположительные бактерии. Особенно высока активность препарата против семейства синегнойной палочки и внутригоспитальной инфекции. При внутривенном введении T1/2 составляет 1,9 ч. Менее 20% цефтазидима связывается с белками. Уровень связывания с белками не зависит от концентрации в крови. При многократных внутривенных введениях препарата в дозе 1-2 г каждые 8 ч в течение 10 дней препарат не аккумулирует в организме у пациентов с нормальной функцией почек. При внутримышечном введении препарата в дозе 0,5 или 1 г пиковая концентрация препарата через 1 ч равна соответственно 17 и 39 мкг/мл. Концентрация препарата, равная 4 мкг/мл, сохраняется в течение 6-8 ч. Нарушение функции печени не отражается на фармакокинетике и фармакодинамике препарата у пациентов, которым вводили препарат внутривенно в дозе 2 г каждые 8 ч в течение 5 дней. Следовательно, дозировка препарата у таких пациентов остается обычной, если не нарушена функция почек. 80-90% препарата выводится в неизмененном виде почками в 24-часовой период. 70% от введенного препарата выводится с мочой за первые 4 ч. Препарат прекрасно проникает через ГЭБ, накапливается в тканях почки, мягких тканях, легких, костях и суставах, серозных полостях. Цефтазидим наиболее показан при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой и внутригоспитальными штаммами, является препаратом первого выбора при тяжелых септических состояниях и менингите, до тех пор пока возбудитель заболевания не идентифицирован. Обладает высокой эффективностью при менингитах у детей [10].

51

Цефоперазон обладает высокой активностью в отношении энтеробактерий, индолположительного протея, цитробактера, кишечной палочки, синегнойной палочки, особенно штаммов, устойчивых к гентамицину. Чувствительность синегнойной палочки к различным цефалоспоринам при их концентрации в сыворотке 16 мкг/мл.

-Цефтазидим – 100% -Цефтриаксон – 79% -Цефоперазон – 74% -Цефотаксим – 54% -Моксалактам – 22%

Цефоперазон мало активен в отношении стафилококков, устойчивых к метициллину, ацинетобактера и анаэробов. Он на 70% выводится желчными путями, поэтому его доза должна быть меньше при поражении печени. В коррекции дозы при падении клубочковой фильтрации необходимости нет [5].

Цефокситин (мефоксин) по антибактериальному спектру близок к цефамандолу, активен преимущественно против бактериоидов и близких к ним бактерий. После внутримышечного и внутривенного введения 1 г препарата пиковая концентрация достигает 24 мкг/мл (через 5 мин после внутривенного введения). T1/2 препарата при внутривенном и внутримышечном введении около 1 ч. Около 85% препарата выводится в неизмененном виде почками за 6-часовой период, приводя к большой концентрации цефокситина в моче. При внутримышечном введении 1 г препарата его концентрация в моче составляет более чем 3000 мкг/мл. Цефокситин проникает в плевральную полость и внутрисуставную жидкость, обнаруживается в желчи. Препарат можно сочетать с карбенициллином, гентамицином, тобрамицином, амикацином. Обычная доза 1-2 г каждые 6-8 ч. Максимальная концентрация при введении цефотетана (цефотана) зависит от его дозы и способа введения. Период полувыведения – от 3 до 4 и 6 ч при внутривенном и внутримышечном введении соответственно. Многократные введения препарата не приводят к кумуляции у пациентов с нормальной функцией почек. У здоровых людей 51-81% препарата экскретируется в неизмененном виде почками в течение 24 ч. При внутривенном введении 1-2 г препарата его концентрация в моче составляет 1700-3500 мкг/мл. Терапевтические концентрации

52

препарата обнаруживаются во многих тканях и жидкостях организма: коже, мышцах, миометрии, эндометрии, яичниках, почках, мочеточниках, мочевом пузыре, миндалинах, желчи, перитонеальной жидкости, амниотической жидкости, шейке матки, пазухах носа. Обычная дозировка 1-2 г внутривенно или внутримышечно каждые 12 ч на протяжении 5-10 дней. Следует отметить, что многие штам-

мы Enterobacter, Citrobacter и большинство штаммов P. aeruginosa и Acinetobacter резистентны к препарату. Метициллинрезистентные стафилококки резистентны к цефалоспоринам. Некоторые штаммы

S.epidermidis ибольшинствоштаммовэнтерококков, S. faecallis резистентны к цефатетану. Большинство штаммов B. distasonis, B. ovatus

иB. thetaiotaomicron резистентны к цефотетану. Препарат активен in vitro против следующих микроорганизмов: цитробактер (включая

C.diversus и C. freundii), Serratia (включая S. marcescens), Salmonella, Shigella, Yersinia enterocolytis, Clostridia dlifficile, B. asaccherolyticum,

B.oralis, B. splanchnicus, Veillonella и Propioni Bacterium [13].

Оральные цефалоспорины

В70-х годах были синтезированы первые цефалоспорины для пероральногоприема. Благодарясвоейэффективностииудобнойформе применения они получили широкое распространение в клинической практике, особенно амбулаторной. Препараты разных поколений отличаются друг от друга по спектру антибактериального действия и устойчивости к бета-лактамазам.

Препараты 1-го поколения Высокоактивны в отношении стафилококков, стрептококков, ки-

шечной палочки и клебсиеллы. Слабо действуют на гемофильную палочку и моракселлу.

Препараты 2-го поколения Отличаются высокой активностью в отношении гемофильной па-

лочки (в том числе ампициллинрезистентных штаммов) и моракселлы.

Активны в отношении стафилококков и стрептококков. Более устойчивы к действию бета-лактамаз, в том числе вырабатываемым гемофильной палочкой и моракселлой.

53

Препараты 3-го поколения Характеризуютсяширокимспектромдействиявотношенииграмо-

трицательныхбактерий. Активнывотношениистрептококков. Менее активны в отношении стафилококков. Высоко устойчивы к действию бета-лактамаз. Фармакокинетика. Цефалоспорины 1-го поколения хорошо всасываются; степень их связывания с белком низкая, благодаря чему концентрации препаратов в плазме достигают высоких цифр. Цефалексинхужедругихоральныхцефалоспориновпроникает в бронхи и мокроту.

Цефуроксим аксетил представляет собой пролекарственную форму, которая после всасывания превращается в активный цефуроксим. Цефуроксим аксетил плохо всасывается, но всасывание его улучшается после еды. При приеме препарата натощак может значительно повыситься его содержание в слизистой оболочке бронхов. Цефаклор хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте; абсорбция его не зависит от приема пищи, однако концентрация цефуроксима в плазме крови дольше удерживается на бактерицидном уровне (до 6 ч). Все препараты 1-го и 2-го поколений не биотрансформируются и выводятся почками в неизмененном виде, поэтому в паренхиме почек и моче создается их высокая концентрация.

Всасывание цефалоспоринов 3-го поколения составляет около 50%. От препаратов предыдущих поколений их отличают более длительный период полувыведения и наличие двойного пути выведения - с мочой и желчью. Представляет интерес цефподоксим проксетил, который подобно цефуроксиму аксетилу является пролекарством и превращается в организме в активную форму. Цефподоксим активно проникает в бронхи (где уровень его составляет 50% от сывороточнойконцентрации), аособенновлегочнуютканьиплевральнуюжид-

кость (70-100%).

Цефалексин (цефлекс) и цефалексин гидрохлорид (кефтаб) относятся к оральным полусинтетическим цефалоспоринам 1-го поколения. Выпускается в капсулах и детских лекарственных формах (суспензии). Фармакокинетика. Цефалексин быстро всасывается при приеме внутрь, оральная абсорбция составляет 90%. После приема внутрь 250 мг концентрация препарата через 1 и 3 ч равна 9 и 11,6 мг/л, а при применении 500 мг в 2 раза выше, и через 6 ч вы-

54

является минимальная концентрация, объем распределения 12 л, а тотальныйипочечныйклиренс380 и210 мл/минсоответственно. Цефалексин в отличие от цефалексина гидрохлорида создает большие концентрациивмоче. Вмокротеобнаруживаетсявсего2% препарата, так как цефалексин хуже других оральных цефалоспоринов проникает через гематобронхоальвеолярный барьер.

Микробиология. In vitro цефалексин наиболее активен против бе- та-гемолитического стрептококка, стафилококков, включая пенициллиназопродуцирующие штаммы кишечной палочки, клебсиеллы. Менее активен против гемофильной палочки и Moraxella (B.) catarrhalis. К цефалексину не чувствительны метициллинрезистентные штаммы бактерий (стафилококки, энтерококки, P.vulgaris, H.influenzae, продукцирующие бета-лактамазу: энтеробактер, ацинетобактер, серрация, синегнойная палочка).

Применяют при острой респираторной инфекции (тонзиллит, трахеобронхит, бронхит), вызванные чувствительным к препарату пневмококком и бета-гемолитическим стрептококком, при инфекции мочевыводящего тракта, кожи и ее придатков. У взрослых применяют 250 мг каждые 6 ч, а при тяжелой инфекци до 500-1000 мг через 12 ч в течение 7-14 дней. У детей применяют цефалексин в дозе 25-50 мг/ кг, а при тяжелом течении 100 мг/кг/сут 4 раза в день.

Стрептококковуюинфекциюнецелесообразнолечитьболее10 суток. Побочные эффекты обычны для оральных цефалоспоринов. Цефаклор (цеклор) является полусинтетическим цефалоспорином

2-го поколения для внутреннего применения.

Фармакокинетика. Хорошо адсорбируется после приема внутрь, прием пищи уменьшает всасывание препарата. После приема 250, 500 и 1000 мг препарата концентрация его через 30-60 мин достигает 7, 13, 23 мкг/мл. В жидкости среднего уха концентрация через 30 мин достигает 3,8 мкг/мл, а при приеме 250, 500 и 1000 мг содержание в слизистой бронхов 3,8; 4,4; 7,7 мкг/мл, в мокроте концентрация не превышает 0,5 мкг/мл. В первые 2 ч большая часть неизмененного препарата экскретируется с мочой, а всего за 8 ч выводится 60-80%. При постоянном приеме каждые 8 ч цефаклора в тех же дозах концентрация в моче соответственно 600, 900, 1900 мкг/мл, что определяет его высокую эффективность к инфекции мочевыводящих путей.

55

Т1/2 равна 2,3-2,8 ч, гемодиализ уменьшает его на 25-30%. Объем распределения составляет 26 л, тотальный клиренс 370-455 мл/мин, а реальный - 230 мл/мин. Цефаклор in vitro активен против стафилококков, однако имеется перекрестная резистентность между цефаклором и метициллином к устойчивым штаммам. Он действует на бета-ге- молитические стрептококки и пневмококки, Moraxella (B.) catarrhalis, H.influenzae, включая бета-лактамазопродуцирующие штаммы (хотя хуже) и пенициллинрезистентные штаммы, кишечную палочку, протей, цитробактер.

Отличительной особенностью цефаклора от оральных цефалоспоринов 1-го поколения (цефалексин) является высокая активность против H.influenzae, резистентной к ампициллину. Применяют при острых инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, при неосложненной мочевой инфекции, поражении кожи и ее придатков [11]. У взрослых доза цефаклора 250 мг (или 500 мг при тяжелой инфекции) каждые 8 ч, а у детей 20-40 мг/кг.сут в 3 приема. В 1,5 % случаев наблюдают аллергические реакции пенициллинового типа, а в 3,5 % желудочнокишечные расстройства.

Цефуроксим аксетил (зиннат) является стабильным дериватом цефуроксима для внутреннего применения. Он стабилен к действию бета-лактамаз, вырабатываемых стафилококками, гемофильной палочкой и другими бактериями. Биодоступность при приеме внутрь составляет 50-55%, а после еды 50-60%. После приема 500 мг препарата через 2-3 ч наблюдается пик концентрации 7-10 мг/л, а после употребления 250 мг МПК для S. aureus, H. influenzae и B (Moraxella) catarrhalis сохраняется в течение 2,5-6,6 ч. Т1/2 равен 1,8 ч, AUC 40,8,

ренальный клиренс – 69 мл/мин.ч. Концентрация препарата в мокроте через 1 ч после приема – 3,3 мкг/мл, а спустя 2 ч – 2,8 мкг/мл, что превышает МПК для большинства респираторных патогенов (МПК<0,125 мкг/мл). До 20% от концентрации в крови накапливаетсявминдалинах(1,5 мг/кг). Препаратприменяетсявнутрьпо250-500 мг2 разавденьпослеедывтечение7-10 суток. Препаратпоказандля лечения больных с бронхо-легочной инфекцией, синуситами и отитами, неосложненной мочевой патологией, гонореей [8].

Цефподоксим проксетил является хорошо абсорбируемым при применении внутрь эфиром 3-й генерации цефалоспоринов - цеф-

56

подоксима. Цефподоксим проксетил отностится к предлекарствам (prodrugs), который в организме (в тонкой кишке) деэстерифицируются, превращаясь в активный метаболит цефподоксим. После однократного и многократного приема от 100 до 400 мг препарата через 1,9-3,1 ч достигается терапевтическая концентрация 1,0-4,5 мг/л. Т1/2 колеблется от 1,9 до 2,8 ч. Абсолютная биодоступность достигает 50% и может снижаться при приеме пищи, антацидов и блокаторов Н2 гистаминовых рецепторов (циметидин). В плазме крови на 1823% связан с белком, цефподоксим практически не метаболизируется

иэкскретируетсясфекалиями. Препаратхорошораспределяетсяворганахитканях. Влегочнойтканивтечение3-6 чконцентрацияпрепарата - 0,6-0,9 – 0,5-0,8 мг/кг, что составляет 70-80% от концентрации в плазме крови, в слизистой бронхов- 0,9 мг/кг (50%), в альвеолярных клетках – 0,1-0,2 мг/кг (10%), а в плевральной и воспалительной жидкостинакапливаетсядо70-100% отконцентрациивплазмекрови. Концентрация цефподоксима в легочной ткани через 6-8 ч во много раз выше МПК 90 для следующих респираторных возбудителей: M.(B.) catarrhalis - в 2 раза, H.influenzae и S. pneumoniae - в 20 раз, S.pyogenes - примерно в 70 раз. Примерно 90 % цефподоксима после приема экскретируется за 12 ч с мочой. У больных со среднетяжелой

итяжелойпочечнойнедостаточностьюТ1/2 удлиняетсясоответственно до 5,9 и 9,8 ч, а в терминальной стадии его концентрация в крови

иТ1/2 увеличивается в 7 раз. У лиц пожилого возраста, в том числе с бронхо-легочной инфекцией отмечается небольшое удлинение Т1/2 и концентрации в крови, однако не требующее коррекции дозы. Цефподоксим обладает антибактериальной активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, высокой стабильностью к действию бета-лактамаз. К нему высоко чувствительны следующиевозбудителиреспираторнойинфекции: M.(B.) catarrhalis и H. influenzae, продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазы, S. pneumoniae, чувствительный и резистентный к пенициллину, пиогенный стрептококк, золотистый стафилококк менее чувствителен к цефподоксиму, а метициллинрезистентные штаммы более чувствительны к цефподоксиму и цефиксиму, чем к цефуроксиму, цефомандолу, эритромицину. Против клебсиеллы также вявлена хорошая активность (МПК 50 - 0,12, МПК 90-0,5 мг/л). Возбудите-

57

ли внутригоспитальных пневмоний, как правило, либо устойчивы

(P.aeroginusae, Acinetobdter, Enterococcus), либо умеренно чувствительны (Enterobacter, Serratia, Citrobacter). Применяют при тонзилли-

тахисинуситахпо100 мгдваждывдень, априсинуситах, бронхитах, пневмонии по 200 мг 2 раза в сутки. При ХНП и величине клубочковой фильтрации от 10 до 40 мл/мин при тех же дозах препарат принимают 1 раз в сутки, а при клиренсе креатинина менее 10 мг/мл - 1 раз в 48 ч. [10].

Цефтибутен – оральный цефалоспорин с выраженной устойчивостью к действию бета-лактамаз и высокой активностью против грамотрицательных бактерий. Около 90% штаммов клинических изолятов энтеробактерий подавляются при концентрации цефтибутена < 8 мг/л. Для нескольких видов бактерий – цитробактер, энтеробактер, морганелла, серация – МПК составляет >16 мг/л. Отмечается высокая чувствительность к цефтибутену группы кишечной палочки (шигеллы, сальмонеллы, ерсинии). Грамотрицательные респираторные патогены также чувствительны к цефтибутену: МПК для гемо-

фильной палочки составляет 0,06-2 мг/л, Moraxella (B) catarrhalis – 0,25-4 мг/л. Бета-гемолитические стрептококки и пенициллинчувствительные пневмококки также подавляются цефтибутеном. Стафилококки, энтерококки, синегнойная палочка, анаэробы резистентны

кцефалоспорину. Цефтибутен имеет высокую аффинность к пенициллинсвязывающему белку, обладает выраженной стабильностью

кдействию хромосомальных и плазмидассоциированных бета-лак- тамаз, включая ферменты, гидролизующие парентеральные цефалоспорины 3-го поколения. Фармакокинетика цефтибутена хорошо изучена как у взрослых, так и у детей. Биодоступность как капсул, так и суспензии для детей хорошая. Прием пищи не влияет на всасывание капсул, но на 20% уменьшает абсорбцию суспензии. Максимальная концентрациявплазмеколеблетсяот12 до16 мкг/млприприемепрепарата в дозе 9 мг/кг. Повышение дозы препарата приводит к пропор-

циональному увеличению максимальной концентрации и АUC. Т1/2 в разных возрастных группах колеблется от 2 до 3 ч. 57-70% препарата в неизмененном виде выделяется с мочой. Цефтибутен хорошо проникает в среднее ухо у детей с острым и хроническим отитом и другие жидкости: в назальном секрете концентрация составляет 47%

58

от плазменной, в трахеальном и бронхиальном секретах 50 и 40% соответственно. Применяют по 400 мг 1 раз в день у взрослых или по 9 мг/кг у детей при инфекции верхних и нижних дыхательных путей, урогенитальной инфекции. Изучение сравнительной эффективности при стрептококковом фарингите пенициллина и цефтибутена показало преимущество последнего. Цефтибутен имеет существенное отличие в эффективности при эмпирическом лечении отита у детей по сравнению с комбинацией амоксициллин + клавулановая кислота. При применении цефтибутена и цефаклора при среднем отите выздоровление наступало примерно в равном числе случаев, в то время как бактериологическое– эрадикациявслучаеинвазииH.influenzae – возникало гораздо чаще [9].

Моксалактам(моксам) обладаетвысокойактивностьювотношении большинства грамположительных и грамотрицательных аэробов,

анаэробов, Klebsiella spp., P. mirabilis, E. coli, Providencia, синегнойной палочки, умеренно активен против S. aureus, малоэффективен против Acinetobacter. При парентеральном введении моксалактам хорошо проникает в ткани и жидкости организма (в том числе через ГЭБ и в интерстициальную жидкость). Максимальная концентрация его в сыворотке после внутривенного введения достигается через 5 мин. Выделяется препарат с мочой. Коррекция дозы препарата проводится при уровне клубочковой фильтрации менее 50 мл/мин. К побочным эффектам моксалактама относятся диаррея, гипопротромбинемия и желудочно-кишечное кровотечение. Доза препарата зависит от тяжести инфекции и колеблется от 1-1,5 до 9-12 г/сут.[13]

Азтреонам (азактам) относится к монобактамным антибиотикам, стабильныйкдействиюb-лактамаз, применяетсятолькопарентерально. Поантимикробномуспектрупрепаратдействуетпреимущественно на грамотрицательные аэробы, включая семейство кишечной палочки. Бактерицидные свойства азтреонама связаны с блокадой синтеза бактериальной оболочки. Обладает выраженной резистентностью к гидролитическому действию b-лактамаз (пеницилииназ и цефалоспориназ), образующихся грамположительными и грамотрицательными бактериями. По устойчивости к действию b-лактамаз азтреонам превышает такие цефалоспорины, как цефалоридин, цефотаксим, цефтизоксим и цефоперазон. К азтреонаму высоко чувствительны поли-

59

резистентные штаммы (к основным цефалоспоринам, пенициллинам и аминогликозидам) кишечной палочки, энтеробактер, клебсиеллы, протея, синегнойной палочки, резистентные к ампициллину и продуцирующей пенициллиназу. Кроме того, выявлена достаточно высокая чувствительностьказтреонамугонококка, морганеллы, провиденции, шигеллы, менингококка и ерсиний. Концентрация азтреонама 8 мкг/ мл подавляет рост и размножение почти 100% штаммов кишечной палочки, цитробактер, клебсиеллы, серрации, протея, морганеллы, провиденции, шигеллы. Эти концентрации препарата ингибируют размножение 79% Ps. aeruginosum, 5% – Ps. fluorescencens, 18% – Ps. maltophlia, 43% – Ps. cepacia. К азтреонаму сохраняют чувстви-

тельность тобрамицинрезистентные: энтеробактер, клебсиеллы, серрации, устойчивые к цефокситину и тикарциллину штаммы, цитробактер, индолпозитивногопротея. Наблюдаетсясинергизмвдействии на синегнойную палочку и ацинетобактер азтреонама и аминогликозидов. Фармакокинетика. При внутривенном введении концентрация азтреонама в сыворотке крови прямо связана с дозой препарата. T1/2 у здоровых лиц с нормальной функцией почек колеблется от 1,5 до 2 ч, тотальный клиренс равен 90 мл/мин, а почечный 56 мл/мин; объем расрпделения – 12,6 л. У лиц пожилого возраста период полуэлиминации несколько больше, чем у молодых. У больных с почечной недостаточностью наблюдается увеличение T1/2, умеренное удлинение T1/2 имеет место у больных с паренхиматозным поражением печени. Препарат накапливается в высоких концентрациях в моче: за 8 ч с мочой выделяется 60-70% препарата, около 12% экскретируется с фекалиями. Азтреонам хорошо распределяется в органах и тканях, слабо проникает в молоко и околоплодную жидкость. После внутривенногоиливнутримышечноговведенияпрепаратавдозе1-2 г накапливается в бактерицидной концентрации в тканях яичников (13 мг/г), миометрии (11 мкг/г), легких (22 мкг/г), печени (47 мкг/г), почек (67 мкг/г), желчном пузыре (23 мкг/г), фаллолпиевых трубах (12 мкг/г), коже( 25 мкг/г); вжидкостях– вжелчи(39 мкг/мл), вперикардиальной жидкости (33 мкг/мл), в плевральной жидкости (51 мкг/ мл), синовиальной жидкости (83 мкг/мл). При сочетанном применении азтреонама с фуросемидом, пробенецидом наблюдается повышениеегоконцентрациивкрови. Применяетсяприлечениитяжелыхин-

60