Клиническая фармакология часть 5 антибиотики

фекциймочевыхпутей, гениталий, кожи, бронхо-легочнойинфекции, грамотрицательном сепсисе, перитонитах. Применяется от 0,5 до 2 г каждые 6-8-12 ч в зависимости от тяжести заболевания. У больных хронической почечной недостаточностью и пожилых лиц необходима коррекция дозы или режима введения препарата. К локальным побочным эффектам относят болезненность по ходу вены при введении препарата и тромбофлебит. Системные побочные эффекты не превышают по частоте 1,5% и сводятся к панцитопении, поносам, связанным с дисбактериозом, кожным проявлениям, транзиторной гиперферментемии и гипопротромбинемии [7].

Новым классом бета-лактамных антибиотиков являются кар-

бацефемы. Одним из представителей этой группы является лоракарбеф. Лоракарбеф является антибиотиком широкого спектра действия, он очень похож на цефаклор. Лоракарбеф активен против пиогенного стрептококка, пневмококка, стафилококков, гемофильной палочки,

М. (B.) catarrhalis, P.mirabilis, K.pneumoniae, E.coli. Лоракарбеф эф-

фективен против штаммов, продуцирующих бета-лактамазу. Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, на его биодоступность не влияет прием пищи, возраст или дисфункция почек. Препарат применяется 2 раза в сутки в течение 3-4 дней. При сравнении эффективности в лечении пневмонии лоракарбефом в дозе 400 мг дважды в день и амоксициллином по 500 мг 3 раза в сутки была выявлена примерно одинаковая клиническая эффективность (95,5 и 95% соответственно), а микробиологическое выздоровление наступало гораздо чаще при применении лоракарбефа (82 и 70% соответственно). Лишь в одном случае (штамм золотистого стафилококка) была резистентность к лоракарбефу, остальные бактерии были чувствительны к этому препарату. В то же время число штаммов, резистентных к амоксициллину, было значительно: для пневмококка – 7,1%, H.influenzae и H.parainfluenzae – 7,7 и 16,7% соответственно, золотистого стафи-

лококка – 83,5%, клебсиеллы – 87,5% и M.(B.) catarrhalis – 42,9%.

По данным Европейского исследования, сравнительная эффективность при остром бронхите лоракарбефа и амоксициллина примерно равна (94,9 и 93,1%), бактериологическая эрадикация имела место в 84,6 и 91,7% случаев соответственно. В то же время лишь 9,1% бронхиальных патогенов были резистентны к лоракарбефу и 23,7% устой-

61

чивыкамоксициллину. Средипоследнихподавляющеечислоштаммов

S.aureus, около 10% гемофильной палочки и M.(B.)catarrhalis [10, 13].

Вдругоммногоцентровомисследованииубольныхсхроническим бронхитом в стадии обострения была выявлена примерно одинаковая клиническаяэффективностьлоракарбефаиамоксициллина. Приэтом эффективность при наличии H.influenzae при применении лоракарбефа в дозе 400 мг 2 раза в сутки была выше, чем при приеме амоксициллина по 500 мг трижды в день (88,2 и 87,5%), а при наличии пневмококка она составила 90,9 и 87,5%. Оба препарата оказали равный эффект (100%) при инфекции, вызванной M.(B.)catarrhalis. Добавление к амоксициллину клавулановой кислоты полностью нивелирует разницу в эффективности обоих препаратов [10].

По мнению большинства исследователей, лоракарбеф является альтернативой амоксициллина, высокоактивен против ампициллинрезистентных штаммов легочных патогенов и отличается лучшей переносимостью: желудочно-кишечные расстройства (диарея) и кожные проявления наблюдаются гораздо реже при применении лоракарбефа [6].

Макролиды, ванкомицин, ристомицин и линкомицин

Антибиотики, содержащие в молекуле макроциклическое лактонное кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками, относят к макролидам. Макролиды обладают тем же антимиробным спектром действия, что и природные пенициллины (С.М. Навашин, И.П. Фомина). Однако их важной особенностью является активность в отношении бактероидов и энтеробактерий, хотя она и выражена в слабой степени. Макролиды действуют на микроорганизмы на стадии размножения. Устойчивы к макролидам грамотрицательные бактерии, вирусы, грибы, нокардии, бруцеллы. Как правило, отмечается перекрестная устойчивость ко всем препаратам этой группы (исключение составляет олеандомицин: 30-70% устойчивых к эритромицину штаммов чувствительны к олеандомицину). Стафилококки и другие грамположительные микроорганизмы, устойчивые к пенициллину, стрептомицину, тетрациклину и левомицетину, сохраняют чувствительность к макролидам, поэтому препараты этой группы используют в качестве “резервных”. Их назначают также при аллергических реакциях или повышенной чувствительности к пенициллинам и цефалоспоринам. Макролиды мало пригодны

62

длямонотерапии, таккаккнимбыстровырабатываетсяустойчивость у возбудителей, и их применение ограничивается периодом долечивания либо при комбинированной терапии у больных с тяжело протекающей инфекцией [11].

Эритромицин хорошо всасывается при приеме внутрь, проникает

вткани и полости организма. После приема внутрь в плевральной жидкости поддерживается терапевтическая концентрация препарата

втечение трех дней, в среднем ухе она составляет 50% от уровня в крови, в желчи – в 4-8 раз выше, чем в крови; 20-30% введенной дозы выделяется в биологически активной форме. Эритромицин выводится главным образом внепочечным путем. После введения внутрь препарат в большом количестве выводится с фекальными массами и желчью. После внутривенного введения концентрация эритромицина

вжелчи выше. Внутривенно вводят 200 мг препарата 2-3 раза в сутки, в тяжелых случаях до 1 г. После нескольких дней внутривенного вливания переходят на прием лекарства внутрь. При внутриплевральном введении используется эритромицин фосфат в дозе 10 мг/кг, при внутрибрюшинном– 2,5 мг/кг, вполостьсустава– 1,25-2,5 мг/кг. Эритромицин хорошо всасывается при введении в виде свечей. Показанием к применению эритромицина являются пневмонии, бронхиты, скарлатина, тонзиллит, дифтерия, сепсис, отит; раневые инфекции, вызванные золотистым стафилококком, зеленящим стрептококком, энтерококком, микоплазмой [19].

Розамицин по структуре и антимикробному спектру действия подобен эритромицину, но обладает более высокой активностью против энтеробактерий, Pseudomonas spp. (особенно в щелочной среде), Neisseria spp., H. Influenzae [10].

Фармакодинамикаолеандомицина фосфата подобнатаковойэритромицина. Однако олеандомицин уступает ему в активности по отношению к грамположительным микроорганизмам. Чувствительны к нему 90-95% штаммов b-гемолитического и зеленящего стрептококков, пневмококков, 40-45% энтерококков. Перекрестнаяустойчивость кэритромицинуидругиммикролидамнеполнаяисоставляет30-70%. Не наблюдается перекрестной устойчивости в отношении золотистого стафилококка с пенициллинами, стрептомицином, тетрациклинами, левомицетином, полимиксинами и бацитрацином. Олеандомицин

63

лучше, чем соли эритромицина, всасывается при приеме внутрь. Терапевтическая концентрация препарата в крови поддерживается 5 ч после его приема внутрь, 8 ч – после повторного введения. Однократная доза препарата составляет 250-500 мг, суточная – 1 г, высшая суточная доза – 2 г. Суточную дозу делят на 4-6 приемов и принимают после еды. При внутривенном введении максимальная концентрация препарата достигается через 10 мин и постепенно снижается в течение 4 ч. Олеандомицин хорошо проникает в ткани: печень, почки, селезенку, легкие, лимфоузлы, мышцы, щитовидную железу, в высоких концентрациях накапливается в желчи. С мочой в течение 24 ч выводится 12% принятой внутрь дозы в активной форме при внутривенном введении – до 20%. Часть препарата выделяется с мочой в инактивированной форме. Показания к лечению олеандомицином те же, что и для других макролидов. В последние годы в клинической практике получили распространение так называемые “новые” макролиды. Отличительной особенностью этих препаратов являются более широкий спектр антибактериального действия, стабильность лекарств в кислой среде, хорошие фармакокинетические показатели, определяющие их место в амбулаторной практике. К ним относятся мидекамицин, рокситромицин, азитромицин [16].

Мидекамицин этилкарбонат(макропен) поспектрудействияблизок к эритромицину, хотя его действие захватывает целый ряд грамположительных кокков, исключая золотистый стафилококк. Препарат хорошовсасываетсявжелудочно-кишечномтракте, T1/2 составляет4 ч, не оказывает неблагоприятного влияния на печень. Хорошо зарекомендовал себя для лечения синуситов и бронхитов, инфекций кожи у детей. Применяют по 130 мг/кг массы тела в сутки в 3-4 приема [13].

Рокситромицин (рулид) по антимиробному действию близок к эритромицину. Препарат прекрасно всасывается при приеме внутрь. T1/2 у лиц среднего возраста около 11 ч, у детей и пожилых увеличивается в 1,5-2 раза, максимума концентрация достигает через 1,5-2 ч и колеблется от 6 до 10 мг/л. В легочной ткани она составляет 30% от сывороточной концентрации, в ткани миндалин, аденоидов, среднего уха, жидкости пазух носа содержание рокситромицина равно или в несколько раз выше, чем в крови. В ткани простаты и гениталиях концентрацияот30 до80% отплазменногосодержимого. Накопление

64

рокситромицинавнейтрофилахимакрофагахсравнимосцефалоспоринами и монобактамами. Препарат элиминируется в неизмененном виде и в виде моно- и диметилированных метаболитов с фекалиями (53,4%), мочой (7,4%) и с бронхиальным секретом. При тяжелой печеночной и почечной недостаточности, у лиц пожилого возраста и маленьких детей элиминация препарата замедляется в 1,5-2 раза, что требует проведения коррекции дозы препарата. Принимают при синуситах, бронхитах и бронхопневмониях, вызванных “атипичными” и “типичными” возбудителями, инфекции мочевых путей, простатитах по 300 мг 1-2 раза в сутки, а у лиц пожилого возраста и детей по

150 мг в сутки [17].

Азитромицин (сумамед) относится к азалидам, близкой к макролидам группы антибиотиков. В отличие от макролидов азитромицин в терапевтических концентрациях оказывает бактерицидное действие на S. pyogenes, H. influenzae, B. catarrhalis, кроме того, к азитромици-

ну чувствительны b-гемолитический стрептококк, пневмококк, умеренно чувствителен золотистый стафилококк. Азитромицин по влиянию на некоторые грамотрицательные бактерии превосходит другие макролидные антибиотики. Энтеробактерии менее чувствительны

казитромицину; проявляет высокую активность по отношению к хламидиям и микроплазмам. Фармакокинетика. Препарат устойчив

ккислой среде, быстро и полностью всасывается из желудочно-ки- шечного тракта. Препарат мало связывается с белками плазмы крови, хорошо распределяется в органах и тканях, где достигает бактерицидных концентраций (концентрации в тканях легких, бронхиальном секрете, пазухах носа, миндалинах, почках и моче, простате, среднем ухе, коже и мягких тканях во много раз превышает концентрацию в плазме крови). Препарат активно захватывается лейкоцитами и ма-

крофагами и транспортируетсяв меставоспаления. T1/2 равен 10-12 ч, метаболизируется в печени и выделяется с желчью и в меньшей мере с мочой. Показан при ангинах, отитах, синуситах, скарлатине, пневмониях и бронхитах, уретритах и цервицитах, инфекции кожи и подкожной клетчатки. Особенно эффективен при хламидиальной инфекции. Азитромицин применяется за 1 ч до или через 2 часа после еды по 500 мг (2 капсулы) 1 раз в сутки в течение 3-5 дней, а у детей – по 100-50 мг в первые сутки и по 50-125 мг в сутки со 2-5-го дня в зависимости от возраста [20].

65

Линкомицин по химическому строению отличается от всех групп антибиотиковиотноситсякпиранозидамилилинкосамидам. Пофармакодинамике антибиотик близок к макролидам. Устойчивы к линкомицину грамотрицательные бактерии. В отличие от эритромицина линкомицин неэффективен против энтеробактерий и энтерококков, уступает в активности эритромицину при действии на анаэробы, а также нейссерий и коринебактерий. Устойчивые к линкомицину пневмококки, S. viridans и S. pyogenes выделяются редко. Частичная перекрестная устойчивость обнаружена с макролидами. Линкомицин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Принимать его рекомендуют за 2 ч до еды. Биоусвояемость линкомицина составляет 25-40% принятой дозы. Степень всасывания его зависит от приема пищи. Максимальная концентрация препарата создается в крови через 2-4 ч. Через 12 ч после приема внутрь в крови обнаруживается высокая концентрация антибиотика. Назначают по 500 мг внутрь через каждые 6 ч. Суточная доза – 2 г. Внутримышечно и внутривенно вводят 300-600 мг каждые 8-12 ч. При почечно-печеночной недостаточностисуточнуюдозуследуетуменьшатьна1/3 илина1/2 отобычной в зависимости от степени нарушения функций органов, а интервал между введениями удлинять. Линкомицин хорошо проникает в печень, почки, кости, легкие, миокард, через плацентарный барьер, в молоко матери; но плохо преодолевает гематоэнцефалический барьер. Основнойпутьвыведениялинкомицина– черезпечень, поэтомувжелчи он содержится в высоких концентрациях. В связи с хорошим проникновением в кости линкомицин применяют при лечении остеомиелита. Так же, как и макролиды, линкомицин не рекомендуют назначать длямонотерапиииливначалезаболевания, егоприменяютдлялечения тяжелыхтонзиллитов, отитов, синуситов, бронхитов. Линкомицинпротивопоказан при тяжелых заболеваниях печени и почек. При быстром внутривенномвведениипрепарата, особенновбольшихдозах, описано развитие коллапса и нарушения дыхания. У детей препарат может вызвать нервно-мышечную блокаду и другие побочные эффекты (вплоть до псевдомембранозного энтероколита) [19].

Клиндамицин, являясь производным линкомицина, в 2-10 раз активнее его в отношении грамположительных стафилококков, клостридий, сибиреязвенных бактерий, бактероидов, фузобактерий, ми-

66

коплазмы, актиномицетов. Основное преимущество клиндамицина перед линкомицином – его большая активность в отношении бактероидов и других неспорообразующих анаэробов. При его применении развивается неполная перекрестная устойчивость к линкомицину и эритромицину. Клиндамицин всасывается лучше линкомицина. Прием пищи замедляет всасывание клиндамицина, но количество всасываемого препарата не меняется. Разовая доза 0,15-0,45 г в зависимости от тяжести инфекционного процесса; препарат принимают через каждые 6 ч. В мышцу и в вену вводят фосфат клиндамицина

вразовой дозе от 0,15 до 0,6 г (максимальная суточная доза – 2,4 г) 2-4 раза. Похарактерураспределениявтканяхклиндамицинаналогиченлинкомицину. Препаратметаболизируетсявпечени, егоактивные (N-диметилклиндамицин и клиндамицинсульфоксид) и неактивные метаболиты выделяются с мочой в течение 4 сут. Клиндамицин показан для лечения инфекций, вызванных бактероидами и другой анаэробнойнеспорообразующейфлорой. Вдругихслучаяхегоназначать нецелесообразно, так как нередко при лечении данным препаратом возникает псевдомембранозный энтероколит (0,3-21% случаев) [9].

Ванкомицин является высокомолекулярным углеводосодержащим антибиотиком, имеющим в своем составе биологически активные вещества, содержащие карбоксильные, фенольные и аминные группы. Относитсякгликопептиднымантибиотикам. Обладаетшироким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных бактерий: стафилококков, стрептококков, коринебактерий и т.д. Активен в отношении пенициллиназообразующих и метициллиноустойчивых штаммов стафилококков, стрептококков, коринебактерий и т.д. Не действует на все грамотрицательные бактерии, микобактерии, грибы, вирусы и простейшие. Ванкомицин практически не связывается с белками сыворотки, хорошо растворим в воде. Применяется парентерально. Разовая доза составляет 0,5-1,0 г. Интервалы между введениями – 8-12 ч. При многократном введении возможна кумуляция препарата. Ванкомицин быстро проникает после введения

вполость плевры, перикарда, синовиальную и асцитическую жидкости, концентарция в них достигает 50-100% от уровня ее в крови; обнаруживается в желчи (до 50% от уровня в сыворотке). Выводится в основном почками путем клубочковой фильтрации (до 90%).

67

При нарушении функции почек в связи с возможной кумуляцией и увеличением опасности развития побочных реакций лечение ванкомицином проводят под обязательным контролем уровня антибиотика в крови, который не должен превышать 20-40 мкг/мл. Ванкомицин показан для лечения особенно тяжелых инфекций, вызванных стафилококком, устойчивым к другим антибиотикам, при непереносимости пенициллинов и цефалоспоринов, сепсисе, абсцессе легкого, пневмонии, остеомиелите, эндокардите, менингите, энтероколите и т.д. Внутрь применяют комбинации ванкомицина с гентамицином и нистатином для стерилизации кишечника и профилактики развития инфекции у больных со злокачественными заболеваниями крови по 0,5 г/сут. При псевдомембранозном энтероколите, вызванном антибиотикотерапией, ванкомицин назначают по 0,5 г каждые 6 ч.

Кгликопептидным антибиотикам относятся также тейкопланин

идаптомицин [13].

Ристомицин (ристоцетин, спонтин) – высокомолекулярный антибиотик сложного строения. В медицинской практике применяют сульфат ристомицина. Антибиотик действует на грамположительные кокки (стафилококки, стрептококки, пневмококки), палочки дифтерии, активен в отношении штаммов стафилококков, устойчивых к действиюпенициллина, левомицетина, тетрациклинаит.д. Грамотрицательные микроорганизмы устойчивы к ристомицину. Ристомицин не всасывается из желудочно-кишечного тракта и вызывает резкое раздражение его слизистой оболочки. Белками сыворотки крови связывается мало. Из крови быстро проникает в ткани и органы. Единственный путь введения препарата – внутривенный. Суточная доза составляет 1-1,5 млн ЕД, интервал между введениями – 12 ч. Препарат обнаруживается в сыворотке крови в терапевтической концентрации в течение 12 ч. Ристомицин в организме кумулируется даже при нормальной функции почек. Во избежание кумуляции при нарушении выделительной функции почек препарат вводят в меньших дозах

– 250 тыс ЕД каждые 48 ч. Следует обязательно сочетать введение ристомицинасантигистаминнымипрепаратами, таккакондаетбольшой процент аллергических реакций [5].

Аминогликозиды

Группа аминогликозидов объединяет родственные по химическо-

68

му строению, антимикробному спектру, фармакокинетическим свойствам, характеру вызываемых ими побочных явлений антибиотики олигосахаридной (или псевдоолигосахаридной) природы. Общее название “аминогликозиды” обусловлено наличием в их молекуле аминосахаридов, соединенных гликозидной связью. Аминогликозиды характеризуются широким спектром антибактериального действия. Выделяют аминогликозиды I, II и III поколений [6].

К аминогликозидам I поколения относят стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин. Внедрение в практику гентамицина (II поколение) связаносвозникновениемустойчивыхштаммовмикроорганизмов к аминогликозидам I поколения и высокой активностью этогопрепаратавотношениисинегнойнойпалочки. Аминогликозиды III поколения (тобрамицин, сисомицин, амикацин, дидезоксиканамицин В, нетилмицин и т.д.) созданы в то время, когда были раскрыты молекулярные механизмы резистентности, обнаружены и выделены специфические ферменты, инактивирующие данные антибиотики. Аминогликозиды II и III поколений отличают более высокая антибактериальная активность, более широкий спектр антимикробного действия, и они постепенно вытесняют препараты I поколения из традиционных областей их применения. По степени убывания силы антимикробного действия аминогликозиды располагаются в следующем порядке: нетилмицин > изомицин > гентамицин > обрамицин > неомицин > канамицин > мономицин [5].

Устойчивость к аминогликозидам у клинических штаммов микроорганизмов частично перекрестная. Стрептомицинустойчивые штаммы стафилококков и грамотрицательных микроорганизмов в большинстве случаев чувствительны ко всем другим аминогликозидам. Резистентные к канамицину возбудители чаще всего устойчивы к мономицину, но многие из них чувствительны к неомицину. Микроорганизмы, устойчивые к аминогликозидам I поколения, чувствительны к гентамицину и другим новым аминогликозидам. Однако гентамицинустойчивые штаммы в большинстве случаев резистентны к препаратам I поколения. Аминогликозиды III поколения активны в отношении микроорганизмов, устойчивых к гентамицину. Резистентность к аминогликозидам у микроорганизмов обусловлена их способностью продуцировать специфические ферменты, инактивирующие

69

эти антибиотики. В настоящее время детально изучены и описаны три механизма энзиматической инактивации аминогликозидов: аце- тилированиеNH2-группы, аденилированиеифосфорилированиеOHгруппы. Для всех аминогликозидов характерно избирательное нейро- и нефротоксическое действие, что определяет необходимость четкого обоснования показаний к их назначению, тщательного контроля концентрации их в крови, почечной функции и снятия аудиограммы не реже одного раза в неделю. По степени снижения общей токсичности препараты можно расположить следующим образом: сизомицин, гентамицин, тобрамицин, нетилмицин, неомицин, стрептомицин, мономицин, канамицин [6].

Стрептомицин подавляет рост бруцелл, микобактерий, сальмонелл, шигелл, H. influenzae, стафилококков, Y. pestis, клебсиеллы и других грамотрицательных бактерий. Антибиотик не действует на анаэробы, почти все грибы, простейшие, риккетсии и вирусы. Активен не только в отношении размножающихся возбудителей, но и находящихсявстадиипокоя. Условиемдляпроявленияантимикробного эффектастрептомицинаявляетсяактивныйметаболизмвбактериальной клетке. Препарат действует на микроорганизмы, расположенные только вне клеток организма. В лечебной практике наиболее часто применяют сернокислую соль, кристаллический хлоркальциевый комплекс и сернокислую соль дигидрострептомицина. Хлоркальциевый комплекс вводят в спинномозговой канал, остальные препараты

– парентерально. Препарат не принимать внутрь, так как он плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта. По сравнению с пенициллином, стрептомицин при внутримышечном введении всасывается медленнее, а его терапевтическая концентрация в крови поддерживается в течение 8 ч и более. В вену антибиотик вводят медленно капельно, так как при создании очень высокой концентрации в крови могут возникнуть токсические реакции. Стрептомицин проникает в плевральнуюполость(до50%), вперитонеальнуюжидкость(50-100% от уровня в крови), в почки, сердце, легкие, печень (концентрация в 2 раза выше, чем в крови), в желчь печеночных ходов. При нарушении функции печени в желчь поступает незначительное количество препарата, а при холецистите – 70-80% от его уровня в крови. Основное количество стрептомицина (60%) выводится почками в течение

70