Травень В.Ф. - Органическая химия. В 3 т. Т. 1

превращений и областей применения пригодны и соответствующие рацемические формы.

Иная ситуация наблюдается в биологических системах. Для биохимического синтеза, в целом, характерна высокая энантиоселективность. Как правило, природа «синтезирует» индивидуальные энантиомеры, а не их смеси. Например, в живых организмах встречаются почти исключительно L-ами- нокислоты, и лишь некоторые бактерии способны синтезировать D-энанти- омеры. Причина заключается в том, что биологические субстраты хиральны, способны различать энантиомеры одного и того же хирального соединения и по-разному с ними реагировать. В частности, имеются ферменты, которые реагируют лишь с одним из энантиомеров. Одним из таких ферментов является липаза, которая катализирует гидролиз сложных эфиров карбоновых кислот:

Если гидролиз сложного эфира, имеющего хиральный центр в заместителе R, проводится в условиях основного или кислотного катализа, но в отсутствие липазы, то оба энантиомера реагируют с одинаковой скоростью. Однако если проводить гидролиз в присутствии липазы, в реакцию вступает лишь один из энантиомеров:

(S)-(–)-2-фторгексановая кислота

По-видимому, R-энантиомер не способен контактировать с активным хиральным центром фермента, следовательно, не подвергается гидролизу и остается во время гидролиза S-энантиомера в первоначальном виде.

Другим примером различной биологической активности энантиомеров являются различные запахи энантиомеров карвона. (+)-Карвон и (–)-кар-

При обсуждении важности хиральной чистоты лекарственных средств нельзя не упомянуть печально известный случай с препаратом талидомид. Это лекарство было разработано в ФРГ в середине 1950-х годов в качестве успокаивающего (седативного) средства при беременности. Однако в 1961 г. появились первые сообщения о серьезных проблемах, связанных с его применением. Были отмечены многочисленные случаи рождения детей с врожденными уродствами женщинами, принимавших талидомид.

В 1979 г. немецкие химики разделили энантиомеры талидомида и показали, что отрицательные последствия имеет прием лишь S-(–)-энантио- мера. Можно было бы рекомендовать применение чистого R-энантиомера, но в 1984 г. было показано, что оба энантиомера быстро взаимопревращаются при физиологических значениях рН. Тем не менее для лечения особо тяжелых форм проказы врачи рекомендуют именно это лекарство.

Учитывая все сказанное, неудивительно, что в настоящее время зарубежные фармацевтические фирмы выпускают большую часть лекарственных препаратов в виде индивидуальных энантиомеров, а не в виде рацемических форм.

При этом не следует думать, что успешная «работа» в организме одного энантиомера исключает какую-либо пользу от другого энантиомера. Выше уже было отмечено, что природные белки имеют в своем составе лишь L-аминокислоты. Тем не менее химики не отказываются от работы и с D- аминокислотами, из которых получают D-белки.

Установлено, что D-белки более устойчивы к действию расщепляющих ферментов, так как не имеют тех хиральных центров, которые необходимы для контакта с активным центром расщепляющего фермента. D-Энантио- мер, таким образом, может находиться в крови более длительное время и обеспечить тем самым большую продолжительность действия соответствующего лекарства. Возможность создания лекарств пролонгированного действия на основе этого принципа была установлена на примере белковых лекарств, механизм действия которых зависит от хиральности.

Глава 4. ЦИКЛОАЛКАНЫ

Углеводороды с циклическим скелетом, содержащие атомы углерода в цикле только в sp3-гибридизованном состоянии, называют циклоалканами. Общая формула гомологического ряда циклоалканов — (CH2)n.

4.1.НОМЕНКЛАТУРА. ГЕОМЕТРИЧЕСКАЯ ИЗОМЕРИЯ

Ниже даны примеры названий циклоалканов и их производных по номенклатуре ИЮПАК.

Моноциклические циклоалканы

1,3-диметилциклогексан 1-бром-3-хлор- (3S)-1,1-дихлор- циклогексан 3-этилциклооктан

Два заместителя, находящиеся в молекуле циклоалкана у различных атомов углерода, могут быть расположены:

а) по одну сторону от плоскости цикла; такой дизамещенный циклоалкан называют цис-изомером;

б) по разные стороны от плоскости цикла; такой дизамещенный циклоалкан называют транс-изомером.

цис,транс-Изомерия — еще один пример стереоизомерии органических соединений. Изомерию этого типа называют геометрической изомерией.

Бициклические циклоалканы

Если два цикла в молекуле углеводорода имеют один общий углеродный атом (узловой атом), то такие углеводороды называют спироалканами.

спиро[2.4]гептан спиро[4.4]нонан

Название спироалкана образуют от названия соответствующего алкана; цифрами в квадратных скобках указывают, сколько углеродных атомов находится по каждую сторону от узлового атома углерода. Нумерацию атомов в молекуле спироалкана начинают с меньшего цикла от атома, соседнего с узловым атомом.

Если два цикла в молекуле углеводорода имеют два общих углеродных атома (узловые атомы), такие соединения называют бициклоалканами, или

мостиковыми соединениями.

12

54

бицикло[2.2.0]гексан бицикло[3.2.1]октан

В названии бициклоалкана в квадратных скобках указывают числа атомов углерода в цепочках, которые связывают узловые атомы. Нумерацию начинают с узлового атома в сторону другого узлового атома по более длинной цепочке.

Задача 4.1. Напишите структурные формулы следующих соединений:

В качестве катализаторов применяют никель Ренея и металлы платиновой группы (Rh, Ru, Pd), нанесенные на уголь или оксид алюминия.

3H2, Ni

200 ° C, 25 атм

4.3.ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И СТРОЕНИЕ

По физическим свойствам циклоалканы мало отличаются от линейных алканов, имеющих то же число атомов углерода в молекулах. В частности, малые циклоалканы — циклопропан и циклобутан — бесцветные газы, не имеющие запаха, а циклопентан и циклогексан — бесцветные жидкости с

т.кип. 50,5 и 80 °С соответственно.

4.3.1.Типы напряжения и природа связей

Несмотря на то, что и алканы, и циклоалканы образованы атомами углерода, находящимися в одном и том же состоянии гибридизации (sp3), циклоалканы имеют ряд структурных особенностей. Указанные особенности связаны прежде всего с напряжением молекулы при циклообразовании. Их изучению посвящены многочисленные исследования, ряд из которых отмечен Нобелевскими премиями: О. Валлах (1910 г.), Д. Бартон и

О.Хассель (1969 г.), В. Прелог (1975 г.).

Угловое напряжение (напряжение Байера) — увеличение энергии молеку-

лы, вызванное отклонением угла между связями от величины нормального тетраэдрического угла (109°28').

Максимальное отклонение угла наблюдается в молекуле циклопропана; оно равно 49°28'. Часто угловое напряжение Байера оценивают через валентное отклонение (d), приходящееся на одну связь (сторона угла). Например, в молекуле циклопропана значение d составляет 24°44', циклобутана — 9°44', а циклопентана — 0°44'.

Торсионное напряжение (напряжение Питцера), напряжение заслоненных связей — увеличение энергии, вызванное отклонением конформации любого этаноподобного звена в молекуле циклоалкана от заторможенной (от англ. “torsion” — кручение).

Трансаннулярное напряжение (напряжение Прелога) — увеличение энергии молекулы вследствие взаимодействия несвязанных атомов и фрагментов (двойных связей, функциональных групп и т. д.); такой тип взаимодействия носит также название «взаимодействие через пространство, цикл» (от англ. “annular” — кольцевой, циклический).

Объективную оценку энергии напряжения цикла в молекуле циклоалкана дает сопоставление экспериментально измеренного значения теплоты образования H°f циклоалкана со значением, рассчитанным по аддитивности. Эта оценка основана на следующих рассуждениях.

Теплоты образования линейных алканов систематически снижаются на одну и ту же величину (~21 кДж/моль, или 5 ккал/моль) с увеличением длины цепи на каждую СН2-группу. В ряду циклоалканов такая систематичность, однако, отсутствует. Полагая, что в молекуле циклогексана какиелибо напряжения отсутствуют, и разделив значение теплоты образования циклогексана (–123 кДж/моль, или –29,5 ккал/моль) на 6, получаем величину H°f , приходящуюся на одну СН2-группу и равную –20,6 кДж/моль (– 4,92 ккал/моль). При условии аддитивного изменения теплот образования других циклоалканов значение H°f, адд циклопропана, например, составило бы

H°f, адд = 3 (–4,92 ккал/моль) = –62 кДж/моль (–14,8 ккал/моль).

Однако экспериментально измеренное значение теплоты образования циклопропана существенно выше:

H°f, эксп = 53 кДж/моль (12,7 ккал/моль).

Отсюда энергия напряжения в молекуле циклопропана оценивается как

Е = H°f, эксп — H°f, адд = 115 кДж/моль (27,5 ккал/моль).

Оценки энергий напряжения для других циклоалканов представлены в табл. 4.1. Разумеется, что приведенные в этой таблице значения энергий напряжения, так же как и особенности пространственного строения каждого из циклоалканов, являются результатом взаимодействия напряжения всех типов в циклах. Как следует из данных таблицы, наибольшей энергией напряжения обладают малые циклоалканы — циклопропан и циклобутан.