Динамика показателей общего анализ крови больной а.

Показатель	10.04.11	13.04.11	18.04.11	28.04.11
Лейкоциты, х109/л	1,8	2	8,4	13,5
Палочкоядерные,  %	1	1	1	1
Сегментоядерные,  %	24	12	44	66
Эозинофилы,  %	9	7	12	2
Гранулоциты, клеток/мкл	612	400	4788	9315
Нейтрофилы, клеток/мкл	450	260	3780	9045

Биохимический анализ крови: увеличение содержания лактатдегидрогеназы до 630,6 ЕД/л, другие показатели в пределах нормы.

Рентгенография органов грудной клетки от 10.04.11г: отмечена негомогенная инфильтрация легочной ткани правого легкого. Усиление и деформация легочного рисунка с обеих сторон. Сердце расширено в поперечнике. Аорта уплотнена.

ЭКГ: синусовый ритм с частотой сердечных сокращений 80 в минуту, редкие желудочковые экстра систолы. Признаки постинфарктного кардиосклероза в задней стенке ЛЖ (патологические зубцы Q и отрицательные Т в III, aVF).

Клинический диагноз:

Основное заболевание:

Ревматоидный полиартрит, суставная форма с преимущественным поражением пястно-фаланговых, лучезапястных, локтевых и коленных суставов, функциональная недостаточность I степени.

Сочетанные заболевания:

Хроническая обструктивная болезнь легких (Хронический обструктивный слизисто-гнойный бронхит, обострение. Пневмосклероз. Эмфизема легких);

ИБС, постинфарктный кардиосклероз. Желудочковая экстрасистолия I функционального класса по Lown – Wolff.

Осложнения: лекарственный агранулоцитоз, вызванный приемом диклофенака, легочная форма. Дыхательная недостаточность I степени. Хроническая сердечная недостаточность IIA степени (III ФК NYHA).

Обсуждение клинического случая

У больной, длительно, более 4 лет получавшей диклофенак для лечения ревматоидного артрита, клиническая картина очаговой пневмонии в нижней доле правого легкого на фоне снижения содержания нейтрофилов до 260–450 в 1 мкл соответствовала картине легочной формы лекарственно-индуцированного агранулоцитоза.

Диагноз был установлен на основании критериев Международного исследования агранулоцитоза и апластической анемии: количество нейтрофилов в периферической крови <500 в 1 мкл при двукратном подсчете. Лихорадка и (или) клиническая картина инфекционного заболевания и (или) признаки инфекционно-токсического шока [33].

Лечение больной наряду с отменой диклофенака включало антибактериальную терапию цефалоспоринами (цефазолин по 1,0 мл 3 раза в сутки, внутримышечно), отхаркивающими и муколитическими средствами.

На фоне лечения состояние больной значительно улучшилось: кашель и одышка уменьшились, исчезли аускультативные признаки пневмонии – дыхание жесткое, крепитации нет, что также подтверждала контрольная рентенография легких (инфильтративных теней нет; легочный рисунок усилен, в нижнем отделе справа, деформирован; синусы свободны).

В повторных анализах крови наблюдалось прогрессирующее повышение уровня лейкоцитов за счет гранулоцитов (табл. 19).

Таким образом, у больной, 78 лет, наблюдалось развитие лекарственного агранулоцитоза, обусловленного приемом диклофенака. Следует отметить, что развернутая клинико-гематологическая картина заболевания появилась спустя 4 года от начала приема препарата, хотя уменьшение количества лейкоцитов до нижней границы нормы наблюдалось с июля 2009 г. Достоверных данных о количестве лейкоцитов с декабря 2006 г. до июля 2009 г. нет. Обращало на себя внимание отсутствие лейкоцитоза при гнойно-некротическом процессе (карбункул правой половины грудной клетки); уровень лейкоцитов тогда не превышал 4,3 х10⁹/л.

В литературе описаны случаи развития агранулоцитоза спустя месяцы и годы от начала приема препарата гаптена. Исследования также показали, что степень снижения уровня лейкоцитов, а также форма и тяжесть клинических проявлений гаптенового агранулоцитоза не зависят от дозировки лекарственного вещества [33; 7; 35].

Следует отметить, что одновременно с диклофенаком пациентка получала метотрексат – препарат с цитостатическим действием, который также мог привести к снижению уровня лейкоцитов. Но явления нейтропении у больной отмечались еще до начала терапии метотрексатом, и его отмена в январе 2011 г. не привела к повышению количества лейкоцитов. Как причина агранулоцитоза, исходя из результатов лабораторных исследований, были отвергнуты и вирусные инфекции, такие, как мононуклеоз, гепатит и ВИЧ, способные вызвать нейтропению и панцитопению.

С учетом анамнеза больной был сделан вывод, что причиной агранулоцитоза явился прием диклофенака. На 8-е сутки после его отмены у пациентки повысился уровень лейкоцитов до 8,4 х 10⁹ /л с ростом количества нейтрофилов до 3780 в 1 мкл, а на 18-е сутки эти показатели составили соответственно 13,5 х 10⁹/л и 9045 в 1 мкл. Таким образом, полное выздоровление пациентки после отмены диклофенака (в виде исчезновения клинических и рентгенологических симптомов пневмонии и рост количества нейтрофилов более 1500 в 1 мкл через 1 месяц после отмены препарата) соответствовало критериям гаптенового агранулоцитоза, разработанным С. Benichou и соавт. [6].

Особенностями данного клинического наблюдения являются поздняя манифестация ревматоидного артрита у пациентки в 74 года. Как правило, первичные проявления ревматоидного артрита возникают в возрасте до 50 лет. У больной отсутствовали грубые деформации кистей и стоп (в виде ульнарной девиации пястно-фаланговых суставов, поражения пальцев кисти по типу «бутоньерки» или «шеи лебедя», сгибательной и вальгусной деформации, деформации большого пальца, подвывихов головок плюснефаланговых суставов, латеральной девиации); наблюдалась только умеренная дефигурация суставов с ограничением их подвижности.

Также обращает на себя внимание позднее развитие лекарственно-индуцированного агранулоцитоза – через 4 года после начала приема диклофенака. К факторам риска развития лекарственно- индуцированного агранулоцитоза у больной можно также отнести пожилой возраст и женский пол. Поданным эпидемиологических исследований, риск заболевания увеличивается с возрастом; у женщин он выше, чем у мужчин. Характерные жалобы и клиническая симптоматика пневмонии соответствуют легочной (пневмонической) форме гаптенового агранулоцитоза.

Необычен тот факт, что у больной с нейтропенией <500 клеток в 1 мкл отсутствовали характерные язвенно-некротические поражения слизистой оболочки полости рта и глотки. Указанные изменения встречаются у 65,4 % больных агранулоцитозом токсического происхождения и у 91,3 % больных иммунным агранулоцитозом [71].

Следует отметить, что улучшение состояния пациентки после отмены диклофенака произошло быстро. Уровень лейкоцитов увеличился до нормальных значений за 8 дней, затем повысился до 13,5 тыс. в 1 л, что соответствовало диагностическим критериям гаптенового агранулоцитоза – рост уровня нейтрофилов >1500 клеток в 1 мкл через 1 месяц после отмены препарата.

Список препаратов, способных вызвать гаптеновый агранулоцитоз, очень обширен (табл. 18), поэтому назначать лекарственную терапию на длительный срок следует с осторожностью, особенно пожилым людям, у которых повышен риск развития агранулоцитоза. Пациенты, принимающие данные препараты, должны быть предупреждены о возможности развития столь серьезных побочных эффектов, как лекарственный агранулоцитоз и тромбоцитопения. При необходимости длительного курса лечения его рекомендуется проводить под ежемесячным контролем содержания лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При развитии лекарственно-индуцированного агранулоцитоза препарат следует срочно отменить и в течение жизни больше не применять (во избежание развития тяжелых осложнений).

Не исключена вероятность перекрестного реагирования с развитием агранулоцитоза при приеме препарата из той же фармакологической группы, а возможно, и из других групп веществ, о чем следует помнить, особенно у больных с хроническими заболеваниями, нуждающихся в длительной поддерживающей терапии, склонных к развитию аллергических реакций и имевших в анамнезе эпизоды лекарственно-индуцированного агранулоцитоза.