ШПОРЫ. Фармакология. / гистаминовы блокаторы

Н₂-гистаминоблокаторы делят на 3 группы:

1-е: циметидин; 2-е – ранитидин; 3-е – фамотидин.

Фармакодинамика и фармакологические эффекты. Препараты блокируют соответствующие рецепторы по конкурентному типу. Важна степень сродства препарата к рецептору. У гистамино₂-литиков 1-го поколения аффинитет существенно ниже, чем у препаратов 3-го поколения. Это дает возможность назначать последние в значительно меньших дозах. Препараты подавляют базальную кислотную продукцию, ноч­ную секрецию, а также секрецию соляной кислоты, стимулированную пищей, растяжением дна желудка, гистамином, инсулином и т. п.

Гистамино₂-литики увеличивают продукцию простагландина Е₂ в слизи­стой оболочке желудка и дуоденум, опосредующего цитопротективный эф­фект

Таким образом, гистамино₂-литики при монотерапии устраняют симптомы заболевания (боль, изжогу и т. п.) и ускоряют заживлецие эрозий и язв на сли­зистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки. Следует отметить, что экранирование гистаминовых₂-рецепторов в сердце, как правило, мало сказывается на величине артериального давления, частоте сердечных сокращений и ЭКГ. Однако у пациентов с кровоточащими язвами препаратом выбора называют циметидин, так как он наиболее значимо снижает артериальное давление.

Фармакокинетика. Препараты вводят в/в капельно, болюсно или внутрь. Биоусвоение из ЖКТ от 50% (ранитидин, фамотидин) до 70% (циметидин). Они связываются на 15-20% с белками. Максимальная концентрация в крови возникает через 1-2 (для фамотидина — через 1-3,5) ча­са. Препараты проходят через плацентарный барьер, могут выделяться с материнским молоком, поэто­му их не рекомендуют использовать при беременности и лактации. Ранитидин и фамотидин хуже, чем циметидин проникают через гематоэнцефалический барьер. Время терапевтической концентрации в крови для циметидина — 6 часов, для ранитидина — 8-12 часов, для фамотидина — 12-24 часа. Поэтому циметидин назначают 4 раза в день (3 раза после еды и 1 раз на ночь); ранитидин — 2 раза в день (1 раз утром за 30 минут до еды и 1 раз на ночь); фамотидин — 1 раз в день (перед сном).

Биотрансформации в печени (50%) подвергается толь­ко циметидин; ранитидин в меньшей, а фамотидин практически не изменяется. Выводятся препараты образом почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Период полуэлиминации около 2 часов.

Взаимодействие. Целесообразна комбинация с М-холинолитиками. Нельзя одновременно с циметидином (в меньшей степени с ранитидином) назначать бета-адреноблокаторы, теофиллин, непрямые антикоагулянты и седативные препапраты (опасность кумуляции вышеназванных средств из-за угнетения функции микросомальной окислительной системы в печени). Нера­ционально сочетать гистамино₂-литики с антацидами (сущест­венно снижается биоусвоение первых).

Нежелательные эффекты чаще возникают при использовании циметидина.

нарушения стула (диарея, за­пор), кожная сыпь, головные и мышечные боли, головокружение, анорексия, Циметидин блокирует андрогеновые рецепторы, что в некоторых случаях приводит к уменьшению количества сперматозоидов и импотенции, а если препарат назначают женщине во время беременности — то к рождению ребенка с адреногенитальным синдромом. Циметидин может снижать секрецию гонадотропных гормонов и увеличивать уровень пролактина, вызывая гинекома­стию, галакторею, макромастию, клитеромегалию, и задержку полового раз­вития мальчиков. Антиандрогенный эффект не свойственен новым поколениям гистамино₂-литикам.

Иногда дезори­ентацию, диплопию, дизартрию, галлюцинации и судороги.

Связываясь с гистамино₂-рецепторами на поверхности клеток крови, пре­параты могут вызывать лейкопению, тромбоцитопению или аутоиммунную гемолитическую анемию (следствие возникновения аллергических реакций).

Препараты данной группы увеличивают синтез гистамина (за счет актива­ции гистидиндекарбоксилазы) и его освобождение из тучных клеток. В результате может ухудшиться состояние больных бронхиальной астмой, обостриться кожные проявления системной красной волчанки, развиться эритемы на коже.

В больших дозах, при внутривенном введении, препараты могут вызвать значительное снижение артериального давления, тяжелую брадикардию, аритмии. ,

Следует отметить, что длительное искусственное изменение среды желудка предрасполагает к канцерогенезу. Фармакогенная анацидность способствует размножению нитрозобактерий и увеличивает уровень нитрозаминов, в том числе и из-за нитрозирования молекул гистамино₂-литиков в желудке. Нитро-замины, связываясь с ДНК, возможно провоцируют канцерогенез.

В медицинскую практику сейчас входят новые препараты: низатидин (ак-сид, низакс), роксатидин (алтат) и другие. Они обладают еще большей актив­ностью, чем фамотидин и не вызывают «синдрома рикошета».