МОНОГРАФИЯ Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Выпуск 2 под редакцией Кулакова В.И

Привычное невынашивание беременности

В 90% случаев АГС обусловлен мутациями в гене CYP21B, приводящими к нарушению синтеза 21-гидроксилазы.

Анамнез, результаты физикального и специального обследования

■Анамнез: позднее менархе, менструальный цикл несколько удлинен, возможна олигоменорея, самопроизвольные прерывания беременностей в I триместре, может быть бесплодие.

■Осмотр: акне, гирсутизм, андроидный тип телосложения (широкие плечи, узкий таз), гипертрофия клитора.

■Графики ректальной температуры: ановуляторные циклы чередуются с циклами с овуляцией и НЛФ.

■Гормональное исследование: высокий уровень 17-ОП, ДГЭАС.

■УЗИ: яичники не изменены.

Патогномоничным признаком вне беременности служит увеличение

концентрации в плазме крови 17-ОП.

В настоящее время для диагностики скрытой, неклассической формы надпочечниковой гиперандрогении проводят пробу с АКТГ. Для этой пробы применяют синактен — синтетический полипептид, обладающий свойствами эндогенного АКТГ, т.е. стимулирующий в надпочечниках начальные фазы синтеза стероидных гормонов из холестерина.

Проба с синактеном (аналогом АКТГ): п/к вводят в плечо 1 мл (0,5 мг) синактена, предварительно определяют исходное содержание 17-ОП и кортизола в утреннем 9-часовом образце плазмы крови. Контрольный забор крови производят через 9 ч после инъекции для определения уровня 17-ОП и кортизола. В дальнейшем проводят подсчет индекса детерминации (D) по формуле:

Если коэффициент D меньше или равен 0,069, это свидетельствует об отсутствии надпочечниковой гиперандрогении. При коэффициенте D более 0,069 следует считать, что гиперандрогения обусловлена нарушением функции надпочечников.

Медикаментозное лечение

Основу лечения гиперандрогении, обусловленной дефицитом 21-гид- роксилазы, составляют глюкокортикоиды, которые применяют с целью подавления избыточной секреции андрогенов.

Дальнейшее ведение больной

В связи с вирилизующим воздействием андрогенов матери на плод при установленном диагнозе надпочечниковой гиперандрогении лечение дексаметазоном в начальной дозе 0,25 мг назначают до наступления беременности и продолжают в индивидуально подобранной дозе (от 0,5 до 1 мг) в течение всей беременности. У женщины с привычным невы-

нашиванием беременности, страдающей надпочечниковой гиперандрогенией, отменять лечение нецелесообразно, так как частота выкидышей при отсутствии лечения достигает 14%, при продолжении — 9% [53].

Учитывая тот факт, что пациентки с адреногенитальным синдромом могут передать этот ген плоду, необходимо проводить пренатальную диагностику: в 17–18 нед беременности назначают исследование крови матери для определения содержания 17-ОП. При повышенном уровне гормона

вкрови определяют концентрацию его в амниотической жидкости. Если содержание 17-ОП в амниотической жидкости повышено, диагностируют адреногенитальный синдром у плода. К сожалению, по уровню 17-ОП в околоплодных водах невозможно определить степень тяжести адреногенитального синдрома (легкая или сольтеряющая тяжелая форма) [5]. Вопрос о сохранении беременности в данной ситуации решают родители.

Если отец ребенка — носитель гена адреногенитального синдрома и

всемье были случаи рождения детей с этим синдромом, то пациентка даже без надпочечниковой гиперандрогении получает дексаметазон в интересах плода (для предотвращения вирилизации плода женского пола) в дозе 20 мкг/кг массы, максимум 1,5 мг/сут в 2–3 приема после еды [47, 52, 62]. В 17–18 нед после решения вопроса о половой принадлежности плода и экспрессии гена адреногенитального синдрома (по результатам амниоцентеза) лечение продолжают до конца беременности, если плод — девочка с адреногенитальным синдромом. Если плод — мальчик или девочка, не являющиеся носителем гена адреногенитального синдрома, прием дексаметазона можно отменить.

Если женщина с привычным невынашиванием беременности страдает надпочечниковой гиперандрогенией, то лечение дексаметазоном проводят в течение всей беременности и отменяют только после родов. На 3-й день после родов дозу дексаметазона постепенно снижают (на 0,125 мг каждые 3 дня) до полной отмены в послеродовом периоде [14].

Гиперандрогения смешанного генеза (яичниковая и надпочечниковая)

Анамнез, результаты физикального и специального обследования

■Анамнез: позднее менархе, нарушение менструального цикла по типу олигоменореи (чаще первичной, реже вторичной), аменорея, возможны травмы, сотрясения мозга. Беременности наступают редко, как правило, самопроизвольно прерываются в I триместре, между беременностями длительные периоды бесплодия.

■Физикальное обследование: гирсутизм, акне, стрии, acanthosis nigricans, высокий индекс массы тела, АГ.

■Графики ректальной температуры: ановуляторные циклы чередуются с циклами с овуляцией и НЛФ.

■Гормональное исследование: высокий уровень тестостерона, может быть повышен уровень ФСГ и ЛГ, соотношение ЛГ/ФСГ больше 3, высокий уровень ДГЭАС, 17-ОП, может быть гиперпролактинемия.

Привычное невынашивание беременности

Привычное невынашивание беременности

■УЗИ: поликистозные яичники.

■Электроэнцефалография: изменения биоэлектрической активности мозга.

■Гиперинсулинемия, нарушение липидного обмена (высокий уровень

холестерина, липопротеинов низкой и очень низкой плотности), сниженная толерантность к глюкозе или повышенный уровень глюкозы в крови.

Лечение

Немедикаментозное лечение Снижение массы тела (низкокалорийная диета, физическая актив-

ность).

Медикаментозное лечение Первый этап — при наличии инсулинорезистентности рекомендуют

назначение метформина в суточной дозе 1000–1500 мг для повышения чувствительности к инсулину [20].

Второй этап — при выраженных нарушениях менструального цикла и высоком уровне тестостерона показано назначение препаратов с антиандрогенным эффектом, содержащих ципротерона ацетат (2 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), на 3 мес.

Третий этап — стимуляция овуляции с последующей гестагенной поддержкой (схема описана выше) и приемом дексаметазона в суточной дозе 0,25–0,5 мг.

При гиперпролактинемии и гипотиреозе должна быть проведена соответствующая медикаментозная коррекция в циклах стимуляции овуляции. При наступлении беременности бромокриптин должен быть отменен, прием левотироксина продолжен.

При неэффективной стимуляции овуляции должен быть решен вопрос о назначении прямых индукторов овуляции, целесообразности хирургического лечения поликистозных яичников или экстракорпорального оплодотворения.

Дальнейшее ведение больной

У пациенток с метаболическим синдромом беременность нередко осложняют АГ, нефропатия, гиперкоагуляция, в связи с чем обязательны контроль АД, гемостазиограммы с ранних сроков беременности и коррекция возникающих нарушений (при необходимости) гипотензивными препаратами, антиагрегантами и антикоагулянтами. Гестагенные препараты назначают до 16 нед беременности — дидрогестерон в дозе 20 мг/сут или микронизированный прогестерон в дозе 200 мг/сут в 2 приема.

Все женщины с гиперандрогенией представляют группу риска развития ИЦН. Мониторинг за состоянием шейки матки необходимо осуществлять с 16 нед беременности, при необходимости — хирургическая коррекция ИЦН.

Иммунологические причины привычного невынашивания беременности

В настоящее время известно, что около 80% всех ранее необъяснимых случаев повторных потерь беременности (после исключения генетических, анатомических, гормональных причин) связано с иммунными нарушениями [36, 39, 40, 42]. Выделяют аутоиммунные и аллоиммунные нарушения, ведущие к привычному невынашиванию беременности.

При аутоиммунных процессах предметом агрессии иммунной системы становятся собственные ткани материнского организма, т.е. имеет место направленность иммунного ответа против собственных антигенов. В этой ситуации плод страдает вторично в результате повреждения материнских тканей.

При аллоиммунных нарушениях иммунный ответ женщины направлен против антигенов эмбриона/плода, полученных от отца и являющихся потенциально чужеродными для организма матери.

К аутоиммунным нарушениям, наиболее часто встречающимся у больных с привычным выкидышем, относят наличие в сыворотке антифосфолипидных, антитиреоидных, антинуклеарных аутоантител. Так, установлено, что у 31% женщин с привычным невынашиванием вне беременности обнаруживают аутоантитела к тироглобулину, пероксидазе щитовидной железы (thyroid microsomal [thyroid peroxidase] autoantibodies); в этих случаях риск самопроизвольного выкидыша в I триместре беременности возрастает до 20% [42, 105]. При привычном невынашивании беременности наличие антинуклеарных и антитиреоидных антител указывает на необходимость дальнейшего обследования для выявления аутоиммунного процесса и верификации диагноза.

Общепризнанным аутоиммунным состоянием, ведущим к гибели эмбриона/плода, в настоящее время остается антифосфолипидный синдром (АФС) [1, 10, 30, 31,75].

Антифосфолипидный синдром

Эпидемиология

По данным американских авторов, частота АФС в популяции достигает 5%. Среди пациенток с привычным невынашиванием беременности АФС составляет 27–42%, по данным других исследователей — 30–35%, причем без проведения лечения гибель эмбриона/плода наблюдают у 85–90% женщин, имеющих аутоантитела к фосфолипидам [1, 2, 14]. Частота встречаемости вторичного АФС у женщин в 7–9 раз выше, чем у мужчин, что, вероятно, объясняется большей предрасположенностью женщин к системным заболеваниям соединительной ткани.

Исключительная важность терапии АФС заключается в том, что основным осложнением заболевания становятся тромбозы [11, 73, 87, 92, 106]. Особенно важно, что:

■22% женщин с АФС имеют в анамнезе тромбоз, 6,9% — тромбоз мозговых сосудов;

Привычное невынашивание беременности

Привычное невынашивание беременности

24% всех тромботических осложнений приходится на период беременности и послеродовый период.

Опасность тромботических осложнений возрастает в течение беремен-

ности и в послеродовом периоде, так как возникает физиологическое повышение коагуляционного потенциала крови на фоне гиперволемии.

Классификация

Выделяют первичный и вторичный АФС. Развитие вторичного АФС связано с аутоиммунными, онкологическими, инфекционными заболеваниями, а также с воздействием некоторых лекарственных препаратов

итоксичных веществ.

Опервичном АФС можно говорить при отсутствии перечисленных выше заболеваний и состояний.

Ряд авторов выделяют так называемый катастрофический АФС, характеризующийся внезапно возникающей и быстро развивающейся полиорганной недостаточностью, чаще всего в ответ на провоцирующие факторы (инфекционные заболевания или оперативные вмешательства). Для катастрофического АФС характерны: острый респираторный ди- стресс-синдром, нарушение мозгового и коронарного кровообращения; ступор, дезориентациея; возможно развитие острой почечной и надпочечниковой недостаточности, тромбозов крупных сосудистых магистралей. Без своевременно проведенного лечения смертность достигает 60%.

Классификация АФС (Алекберова З.С., Насонов Е.Л.,. Решетняк Т.М., 2000)

Клинические вариантыПервичный АФС.

Вторичный АФС при:

ревматических и аутоиммунных заболеваниях;злокачественных новообразованиях;применении лекарственных препаратов;инфекционных заболеваниях;наличии иных причин.

Другие варианты:

катастрофический АФС;

ряд микроангиопатических синдромов (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром, HELLP- синдром);

синдром гипотромбинемии;

диссеминированная внутрисосудистая коагуляция;

АФС в сочетании с васкулитом.

Серологические варианты

Серопозитивный АФС с наличием антикардиолипиновых антител и/или волчаночного антикоагулянта.

Серонегативный АФС:

с наличием антифосфолипидных антител, реагирующих с фосфатидилхолином;

с наличием антифосфолипидных антител, реагирующих с фосфатидилэтаноламином;

с наличием β2-гликопротеин-1-кофакторзависимых антифосфоли-

пидных антител.

Диагностика

В настоящее время широко распространены критерии диагностики АФС, принятые на 8-м съезде, посвященном антифосфолипидным антителам в Саппоро (Япония) в 1998 г. [129].

Они включают клинические и лабораторные критерии. Клинические критерии АФС

Сосудистые тромбозы: один или несколько клинических эпизодов венозных, артериальных тромбозов или тромбозов мелких сосудов любой локализации, подтвержденные данными допплерометрии или гистологическим исследованием, причем при гистологическом исследовании тромбоз не должен сопровождаться признаками воспаления сосудистой стенки (васкулитом).

Патология беременности:

одна и более необъяснимая антенатальная гибель морфологически нормального плода (подтвержденная ультразвуковым или патоморфологическим исследованием) в сроках более 10 нед беременности;

одни и более преждевременные роды морфологически нормальным плодом до 34 нед беременности в связи с тяжелым течением преэклампсии или выраженной плацентарной недостаточностью;

три и более необъяснимые самопроизвольные выкидыша до

10 нед беременности после исключения анатомических аномалий, гормональных нарушений у матери, хромосомной патологии родителей.

Лабораторные критерии АФС

Выявление в крови антикардиолипиновых антител иммуноглобулинов класса G (IgG) и/или иммуноглобулинов класса М (IgM) в среднем или высоком титре (повышение как минимум двукратное) с интер-

валом в 6 нед стандартизированным методом иммуноферментного

анализа для измерения β2-гликопротеинзависимых антител к кардиолипину (АКЛ).

Определение волчаночного антикоагулянта в плазме (повышение как минимум двукратное) с интервалом минимум в 6 нед по методикам, согласно рекомендациям Международного общества тромбоза и гемостаза, включающим следующие этапы:

установление факта удлинения фосфолипидзависимой фазы свертывания плазмы по результатам скрининговых тестов, таких как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), каолиновое время, тест Рассела с разведением, протромбиновое время с разведением;

невозможность откорректировать удлиненное время скрининговых тестов путем смешивания с нормальной безтромбоцитарной плазмой;

Привычное невынашивание беременности

Привычное невынашивание беременности

укорочение времени скрининговых тестов или его нормализация после добавления в исследуемую плазму избытка фосфолипидов и исключение других коагулопатий, например наличие ингибитора

фактора VIII или гепарина.

Диагноз АФС достоверен при наличии по крайней мере 1 клинического и 1 лабораторного критерия.

Предположить АФС можно при наличии аутоиммунных заболеваний, привычного невынашивания беременности, при раннем развитии гестоза, особенно тяжелых его форм, плацентарной недостаточности, гипотрофии плода в течении предыдущих беременностей, тромбоцитопении неясной этиологии, ложноположительных реакций Вассермана [11, 58].

К другим клиническим проявлениям АФС относят:

■кожные проявления (сетчатое ливедо, акроцианоз, хронические язвы голеней, фотосенсибилизация, дискоидная сыпь, капилляриты);

■неврологические проявления (мигрень, хорея, эпилепсия);

■эндокардит;

■серозиты (плеврит, перикардит);

■асептический некроз головки бедренной кости;

■нарушения функции почек (протеинурия, цилиндрурия);

■аутоиммунная тромбоцитопения (петехиальная сыпь) [1, 32, 50].

Лечение

В мировой литературе описаны следующие основные направления

медикаментозной терапии больных с АФС:

■глюкокортикоиды в сочетании с антикоагулянтами и антиагрегантами;

■назначение глюкокортикоидов совместно с ацетилсалициловой кислотой [45, 66, 85, 89];

■коррекция системы гемостаза антикоагулянтами и антиагрегантами [32, 80, 90, 109];

■монотерапия ацетилсалициловой кислотой;

■монотерапия гепарином натрия [95];

■высокие дозы внутривенных иммуноглобулинов [33].

По данным одних исследователей, использование преднизолона сов-

местно с ацетилсалициловой кислотой улучшает исход беременности у больных с АФС [32]. Другие авторы указывают на большое число осложнений от глюкокортикоидной терапии — стероидные язвы, гестационный сахарный диабет, остеопороз и т.д. [66, 85, 89]. Необходимо отметить, что указанные выше побочные эффекты наблюдают при использовании высоких доз преднизолона — до 60 мг/сут.

В исследовании, проведенном F. Cowchock (1992), была показана эффективность терапии низкими дозами ацетилсалициловой кислоты в сочетании в одной группе с гепарином натрия, в другой группе с преднизолоном (40 мг/сут). Процент рождения жизнеспособных детей был примерно одинаковым — около 75%, но в группе, принимавшей преднизолон, было отмечено больше осложнений [45].

Установлено, что терапия антикоагулянтами и антиагрегантами совместно (гепарин натрия в дозе 10 000 МЕ/сут + ацетилсалициловая кислота в дозе 75 мг/сут) более эффективна, чем монотерапия ацетилсалициловой кислотой, — 71 и 42% рождений жизнеспособных детей соответственно [48, 109].

Без проведения терапии рождение жизнеспособных детей наблюдают лишь в 6% случаев [97].

Впоследние годы зарубежными авторами предприняты попытки разделения больных с АФС на группы на основании анамнестических данных с последующим назначением схем лечения [97].

Так, у женщин с классическим АФС с тромбозами в анамнезе обязательно назначение гепаринотерапии [82, 122, 128] с ранних сроков беременности (с момента визуализации плодного яйца) под контролем коагуляционных тестов, а также ацетилсалициловой кислоты (81–100 мг/сут), комбинированного препарата, содержащего кальций и колекальциферол [23].

При наличии в анамнезе преэклампсии в дополнение к антикоагулянтной, антиагрегантной терапии используют внутривенные иммуноглобулины в дозе 400 мг/кг в течение 5 дней каждого месяца (метод в нашей стране не применяют).

При потере плода без сосудистых тромбозов в анамнезе используют антикоагулянтную и антиагрегантную терапию в низких, поддерживающих дозах (ацетилсалициловая кислота до 100 мг/сут, гепарин натрия

вдозе 10 000 МЕ/сут, низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах).

Циркуляция АКЛ даже в высоких титрах без тромбозов в анамнезе и невынашивания беременности не требует медикаментозной терапии, показано только наблюдение.

Вотделении профилактики и терапии невынашивания беременности Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН разработана и применяется схема ведения больных с АФС [1, 14].

■ Терапия глюкокортикоидами в низких дозах — 5–15 мг/сут в пересчете

на преднизолон.

■Коррекция гемостазиологических нарушений антиагрегантами и антикоагулянтами.

■Профилактика плацентарной недостаточности.

■Профилактика реактивации вирусной инфекции при носительстве вируса простого герпеса II типа и цитомегаловируса.

■Лечение плацентарной недостаточности.

■Лечебный плазмаферез по показаниям.

Внастоящее время использование больших доз глюкокортикоидов (40–60 мг/сут) признано неоправданным в связи с высоким риском развития побочных эффектов. Мы применяем глюкокортикоидную терапию в низких и средних дозах (5–15 мг в пересчете на преднизолон) на протяжении всей беременности и 10–15 дней послеродового периода с последующей постепенной отменой.

Привычное невынашивание беременности

беременных без каких-либо отрицательных последствий для плода и новорожденного [56, 103].

Основные препараты, используемые в акушерской практике, — эноксапарин натрия, далтепарин натрия, надропарин кальция. В терапевтических целях оправдано применение препаратов 2 раза в сутки, так как период их полувыведения составляет до 4 ч, однако эффект препаратов сохраняется до суток. Применение низкомолекулярных гепаринов в низких дозах не требует такого строгого гемостазиологического контроля, как при использовании гепарина натрия. Дозы препаратов:

■эноксапарин натрий — профилактическая доза 20–40 мг 1 раз в сутки, лечебная — 1 мг/кг массы (распределение суточной дозы на 1 или 2 подкожных введения);

■далтепарин натрий — по 2500–5000 МЕ 1–2 раза в сутки или 50 МЕ/кг массы;

■надропарин кальций — по 0,3–0,6 мл (2850–5700 ME) 1–2 раза в

сутки, лечебная доза — 0,01 мл (95 МЕ)/кг 2 раза в сутки.

Однако комплексная терапия глюкокортикоидами, иммуноглобулинами, антикоагулянтами и антиагрегантами не всегда приводит к желаемому результату из-за возможного развития непереносимости лекарственных средств, недостаточной эффективности используемых доз, а также вследствие возникновения побочных эффектов. Кроме того, существует категория больных, резистентных к лекарственной терапии.

Плазмаферез обладает рядом специфических эффектов. Он способствует детоксикации, коррекции реологических свойств крови, иммунокоррекции, повышению чувствительности к эндогенным и медикаментозным веществам. Это создает предпосылки для его использования у больных с АФС [1, 54].

Применение плазмафереза вне беременности позволяет снизить активность аутоиммунного процесса, нормализовать гемостазиологические нарушения перед периодом гестации, так как беременность становится критическим моментом для течения АФС в связи с развитием у этих больных гиперкоагуляции.

Показания к проведению плазмафереза во время беременности:

■высокая активность аутоиммунного процесса;

■гиперкоагуляция как проявление хронического синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, не соответствующая сроку беременности и не поддающаяся коррекции медикаментозными средствами;

■аллергические реакции на введение антикоагулянтов и антиагрегантов;

■активация бактериально-вирусной инфекции (хориоамнионит) во время беременности в ответ на используемые глюкокортикоиды;

■обострение хронического гастрита и/или язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, требующее снижения доз глюкокортикоидов или прекращения иммуносупрессивной терапии.

Привычное невынашивание беременности