Атеросклероз сучасні погляди на патогенез, клінічні вияви та ускладнення. Гіполіпідемічна терапія

Лекція

Атеросклероз: сучасні погляди на патогенез, клінічні вияви та ускладнення. Гіполіпідемічна терапія.

Лектор:

Академік Академії Наук Технологічної Кібернетики України, Заслужений діяч науки і техніки України, завідувач кафедрою шпитальної терапії №1, професор Середюк Нестор Миколайович

План

1. Вступ: визначення, актуальність, основні класи ліпідів.

2. Сучасні концепції патогенезу: ліпопротеїнемічна, тромбогенна, перекисна, вірусна, імунна.

3. Типи гіперліпідемій.

4. Гіполіпідемічна терапія.

5. Клінічні макронаслідки ангіографічних змін або післямова.

Література

1. Нейко Є.М., Боцюрко В.І. Внутрішні хвороби.- Вік. Коломия.- 1997

2. Діагностика та лікування дисліпідемій. Навчальна програма з кардіології для України. Медична школа штату Вірджинія, США, 1995.

3. Лекція кафедри.

Атеросклероз походить від грецьких слів athere - кашиця та sclerosis - ущільнення. Атеросклероз розвивається у артеріях еластичного та м’язово-еластичного типу: великого (аорта) та середнього (наприклад, вінцеві артерії) калібру.

Вже пройшло більше восьми десятиліть з того часу, як молодий асистент Військово-медичної академії у Санкт-Петербурзі Микола Миколайович Анічков та старшокурсник медичного факультету Сергій Сергійович Халатов довели у дослідах на кролях, яких вони годували холестерином, роль останнього у розвитку змін у аорті, подібних атеросклерозу людини (1913). У своїх подальших дослідженнях вони блискуче розвинули цю гіпотезу. Дотепер зібрана велика кількість даних, що свідчать на користь холестеринової теорії розвитку атеросклерозу.

Холестерин - біомолекула, без якої неможливе життя. Це складова частина мембран, попередник жовчних кислот, стероїдних гормонів, вітаміну D.

Людина отримує щодня з їжею близько 300-500 мг холестерину, а 700-900 мг його синтезується головним чином у печінці. Цей хімічний конвеєр складається з більш, ніж 25 реакцій. Вихідним матеріалом для синтезу холестерину є оцтова кислота. Ключовим ферментом, що лімітує швидкість біосинтезу холестерину на початкових етапах є 3-гідрокси-3-метилглютарилкоензим А-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза). Саме активність цього ферменту гальмують препарати нового вельми ефективного класу гполіпідемічних засобів - інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини).

Основні етапи біосинтезу холестерину

2 молекули Ацетил-КоА

тіолаза

Ацетоацетил-КоА

ГМГ-КоА-синтетаза

3-гідрокси-3-метилглютарил-КоА

ГМГ-КоА-редуктаза

Мевалонова кислота

кінази

5-пірофосфомевалонова кислота

Ізопентенілпірофосфат3,3-диметилалілпірофосфат

трансфераза

Геранілпірофосфат

трансфераза

Фарнезилпірофосфат

скваленсинтетаза

Сквален

оксидоциклаза

Ланостерин

трансфераза

Холестерин

Холестерин і триацилгліцерини нерозчинні у воді, тому вони є запакованими у спеціальні гідрофільні транспортні контейнери - ліпопротеїни. Білок-апопротеїн обгортає молекули холестерину і триацилгліцеринів, які й складають ядра ліпопроїнової частки. Оболонка ліпопротеїнів - це ліпідний монопласт з фосфоліпідів (“хвости” орієнтовані досередини) і неетерифікованого холестерину. У зовнішньому пласті ліпопротеїнової частки знаходиться білкова молекула - апопротеїн. Вони мають рецептори для захоплення з крові потрібних клітинам ліпопротеїнових часток.

Основні класи ліпопротеїнів

	ЛПВГ	ЛПНГ	ЛПДНГ	Хіломікрони
Апопротеїни	А-І, А-ІІ, Е, Cs	В-100	В-100, Cs, Е	В-48, Сs, Е, А-І, А-ІІ
Ліпіди ядра	Ефіри холестерину	Ефіри холестерину	Ендогенні триацилгліцерини	Екзогенні триацилгліцерини
Відносний розмір,	ЛПВГ2 ЛПВГ3
нм	10	22	43	500

ХМ та ЛПДНГ - транспортні засоби для перенесення до тканин триацилгліцеринів, а ЛПНГ - для перенесення холестерину до тканин, ЛПВГ - відповідають за зворотний транспорт холестерину (із тканин). Фракція ЛПВГ₃ більш активна за зворотній транспорт холестерину з тканин організму.

ЛПНГ

Каркас ЛПНГ складає молекула апопротеїну, що містить понад 4500 амінокислот. Його молекулярну масу прийнято за 100%, щоб відрізнити від інших апопротеїнів, які мають меншу молекулярну масу. Тому цей апопротеїн назвали В-100. На кожну частку ЛПНГ припадає 1 молекула В-100. Він має стикувальний блок для клітинних рецепторів до ЛПНГ. Завдяки захопленню ЛПНГ клітини організму мають можливість імпортувати необхідний для їхньої життєдіяльності холестерин.

Хіломікрони

ХМ- ліпопротеїни, багаті на екзогенні триацилгліцерини. ХМ потрапляють спочатку у лімфу, а потім - у кров. На поверхні капілярного русла на них діє ліпопротеїнліпаза, яка каталізує гідроліз триацилгліцеринів. Утворюються ремнантні частки, в них є холестерин, що поступає з їжею, а також жиророзчинні вітаміни. Період напіврозпаду ХМ - 10-15 хв. У нормі плазма не містить ХМ, якщо аналіз зроблено натщесерце через 12-14 год. після прийому їжі.

Ліпопротеїнліпаза каталізує не лише гідроліз ХМ, але й ЛПДНГ. Жирні кислоти, що вивільняються у процесі гідролізу, потрапляють крізь ендотелій у прилеглі тканини. Внаслідок гідролізу тригліцеридів ядро ЛП-частки “худне”. Поверхневі компоненти ліпопротеїнової частки, які вивільнилися, перехоплюються ЛПВГ. Коферментом ліпопротеїнліпази є апопротеїн С-ІІ. У разі нестачі ліпопротеїнліпази в крові накопичується маса тригліцеридів, що створює ризик панкреатиту. Низька активність ліпопротеїнліпази у хворих на цукровий діабет І типу.

Обмін ендогенних ліпопротеїнів

Синтез багатих на тригліцериди ЛПДНГ відбувається переважно в печінці. Шорсткий ендоплазматичний ретикулум - “будівельний майданчик” для утворення апопротеїну В-100, а у гладкому ендоплазматичному ретикулумі йде складання ліпідних компонентів ЛПДНГ.

У капілярному руслі ліпопротеїнліпаза каталізує гідроліз тригліцеридів, які входять до складу ЛПДНГ. При цьому утворюються ліпопротеїни проміжної густини (ЛППГ) та вивільняються жирні кислоти. Печінкова ліпопротеїнліпаза (тригліцеридліпаза) каталізує подальший гідроліз тригліцеридів, які входять до складу ЛППГ з утворенням ЛПНГ. Деяка кількість ЛППГ може перехоплюватись тими ж самими печінковими рецепторами, які забезпечують зв’язування ЛПНГ.

Подальша доля ЛПНГ визначається рецепторним перехопленням (у печінці та у клітинах периферичних тканин) або нерецепторним перехопленням клітинами ретикулоендотеліальної системи. За відкриття ролі рецепторів до ЛПНГ у перенесенні холестерину до клітин організму американські вчені М.Браун та Дж.Гольдштейн отримали у 1985 році Нобелівську премію. Саме таким рецепторообумовленим шляхом клітини організму отримують значну кількість потрібного для їх життєдіяльності холестерину. За добу шляхом рецепторообумовленого захоплення видаляється з кровотоку близько 1 г холестерину.

Дефіцит цих рецепторів призводить до значного підвищення рівня ЛПНГ у крові. Особливо це характерно для гомозиготної форми гіперхолестеринемії, коли у хворого відсутні рецептори до ЛПНГ. Висока концентрація ЛПНГ, що циркулюють у крові протягом тривалого часу полегшує процеси модифікації цих ліпопротеїнів. Такі зміни є критичними для розвитку атеросклерозу, оскільки саме змінені, а не нативні ЛПНГ набувають атерогенних властивостей.

Клітини ретикулоендотеліальної системи значно швидше захоплюють модифіковані ЛПНГ у порівнянні з незміненими частками. Макрофаги, які активно захоплюють в інтимі артерій модифіковані ЛПНГ, перетворюються у пінисті клітии. Останні гинуть, переповнюючись холестерином, і зумовлюють відкладання та накопичення його в інтимі артерій. Це призводить до формування ліпідної плями (смужки), а потім - і атеросклеротичної бляшки.

У розвитку атеросклерозу важливу роль відіграють імунні фактори (комплекс ліпопротеїн-антитіло). Ліпопротеїни можуть набувати антигенних властивостей саме внаслідок модифікації. Не виключена також у цьому процесі і роль порушень функції імунокомпетентної системи, що призводить до розвитку аутоімунної реакції до незмінених ліпопротеїнів.

Процеси окислення ліпопротеїнів відіграють також велике значення у розвитку атеросклерозу, тому певний час вважали, що антиоксиданти при цій хворобі відіграють профілактичну роль. Проте останні літературні дані (канадські дослідники Jha P і співавтори, 1995) свідчать про недостатність великих клінічних досліджень, у яких була б чітко доведена користь таких засобів (зокрема вітаміну Е).

Теорії патогенезу атеросклерозу.

І. Концепція реакції відповіді на пошкодження.

При пошкодженні ендотелію – оголення тромбогенної зони → тромбогенна теорія.

Причини пошкодженняч ендотелію6

• Гіперліпідемія

• Артеріальна гіпертензія

• Спазм

• катехоламіни

• ЦІК

• СО2 та артеріальна гіпоксемія пр палінні

• Віруси герпеса, Епштейна-Бара, цитомегаловірус, хламідії.

ІІ.Аутоімунна теорія.

ІІІ.Запальна теорія.

У відповідь на інфекційне пошкодження виділяється фактор некрозу пухлин →цитокіни→клітинна запальна проліферація→інфільтрація→синдром системної імунної відповіді (SIRS).

Класифікація та послідовність розвитку атеросклеротичних змін у судинах

(адаптовано за Stary H.C., New York, 1994)

	Рекомендовані терміни	Характер змін
Ранні ураження	І тип (початкові ураження)	Накопичення ліпопротеїнів у інтимі, ліпідів - у макрофагах. Ці зміни виявляються мікроскопічним або гістохімічним методами. Структурні зміни відсутні.
	ІІ тип (жирові смужки):	Накопичення ліпопротеїнів у інтимі, ліпідів - у макрофагах та гладких міоцитах. Ці зміни видно неозброєним оком. Структурні зміни відсутні.
	ІІа тип	Схильні до прогресування (супроводжуються специфічним адаптивним потовщенням).
	ІІб тип	Не схильні до прогресування.
	ІІІ тип (преатерома)	Усі зміни ІІа типу, а також чисельні позаклітинні відкладання ліпідів, мікроскопічні ознаки тканинного ушкодження та дезорганізації.
Розвинуті ураження	IV тип (атерома)	Усі зміни ІІа типу, а також зливні накопичення позаклітинних ліпідів (ліпідне ядро) з вираженим порушенням структурної цілостності інтими.
	V тип (фіброатерома)	Усі зміни ІV типу, а також розвиток виражених колагенових прошарків та проліферація гладких міоцитів поверх ліпідного ядра.
	VI тип (ускладнені ураження): VІа (розрив бляшки) VІб (крововилив у бляшку) VІв (тромбоз бляшки)	Усі зміни ІV та V типу, а також тромботичні накладання і/або крововилив у товщу бляшки і/або ерозія чи розрив бляшки.
	VII тип (кальцифікація бляшки)	Будь-яка бляшка розвинутого типу, що складається головним чином з кальцію; присутні виражені структурні зміни.
	VIII тип (фіброзна бляшка)	Будь-яка бляшка розвинутого типу, що складається головним чином з колагену; ліпіди можуть бути відсутні.

Класифікація рівнів загального холестерину та холестерину ЛПВГ у крові

(ІІ доповідь американської Комісії експертів з питань виявлення, діагностики та лікування гіперхолестеринемії у дорослих, 1993)

Концентрація у крові			Коментар
мг/дл	ммоль/л
Загальний холестерин
< 200	< 5,2	Бажаний рівень
200-239	5,2-6,2	Межовий рівень
240	> 6,2	Підвищений рівень
Холестерин ЛПВГ
< 35	< 0,90	Низький рівень

Класифікація рівнів холестерину ЛПНГ у крові

(ІІ доповідь американської Комісії експертів з питань виявлення, діагностики та лікування гіперхолестеринемії у дорослих, 1993)

Концентрація у крові			Коментар
мг/дл	ммоль/л
ІХС або інша судинна патологія атеросклеротичного генезу відсутня
< 130	< 3,4	Бажаний рівень
130-159	3,4-4,1	Межовий рівень
160	> 4,1	Підвищений рівень
У хворих на ІХС
< 100	< 2,6	Оптимальний рівень

Формула Фрідевальда (Friedewald):

у мг/дл

ХС ЛПНГ = загальний ХС - ХС ЛПВГ - (тригліцериди : 5)

у ммоль/л

ХС ЛПНГ = загальний ХС - ХС ЛПВГ - (тригліцериди : 2,2)

Класифікація рівнів тригліцеридів у крові

(ІІ доповідь американської Комісії експертів з питань виявлення, діагностики та лікування гіперхолестеринемії у дорослих, 1993)

Концентрація у крові			Коментар
мг/дл	ммоль/л
< 200	< 2,3	Бажаний рівень
200-400	2,3-4,5	Межовий рівень
400-1000	4,5-11	Підвищений рівень
> 1000	> 11	Дуже високий рівень

Клінічна класифікація гіперліпідемій

(за рекомендаціями Європейського товариства з вивчення атеросклерозу, 1992)

Форма гіперліпідемій	Ліпопротеїни, концентрація яких в плазмі підвищена	Ліпіди, концентрація яких в плазмі підвищена
Гіперхолестеринемія	ЛПНГ	Холестерин
Змішана форма	ЛПНГ+ЛПДНГ	Холестерин+тригліцериди
Гіпертригліцеридемія	ЛПДНГ	Тригліцериди

Гіперліпідемії:

- первинні;

- вторинні.

Первинні гіперліпідемії - це такі, що не пов’язані з іншою соматичною патологією, при якій порушується ліпідний обмін. В основі первинних гіперліпідемій лежать як генетична (спадкова, сімейна) патологія, так і порушення обміну ліпідів, пов’язані з впливом факторів зовнішнього середовища, зокрема надмірним надходженням жирів з їжею.

Спадкові гіперліпідемії бувать моно- та полігенними, проявляються у гетеро- або у гомозиготній формах. Вони пов’язані з грубими, генетично обумовленими вадами у метаболізмі ліпідів (зокрема, відсутністю рецепторів до ЛПНГ).

Ознаки спадкових гіперліпідемій:

1) наявність сімейного анамнезу;

2) ранній розвиток ІХС у хворого і/або у родині;

3) об’єктивні зміни у вигляді ксантом, старечої дужки на райдужці (arcus senilis), ліпемії сітківки тощо;

4) вираженість гіперліпідемії.

Вторинні гіперліпідемії - це такі, при яких порушення обміну ліпідів являє собою вторинний синдром за тієї чи іншої основної соматичної патології, або внаслідок застосування ряду медикаментів. Лікування основного захворювання або припинення прийому певних ліків дозволяє нормалізувати зміни з боку ліпідного спектру.

Фактори ризику ішемічної хвороби серця

(ІІ доповідь американської Комісії експертів з питань виявлення, діагностики та лікування гіперхолестеринемії у дорослих, 1993)

Керовані	Некеровані
Куріння	Вік:
Цукровий діабет	жінки	55 років
Холестерин ЛПНГ 4,1 ммоль/л	чоловіки	45 років
Артеріальна гіпертензія	Спадковість
Холестерин ЛПВГ < 0,9 ммоль/л

Лікування гіперліпідемій

Загальні положення

(за рекомендаціями Європейського товариства з вивчення атеросклерозу, 1992)

Немедикаментозні заходи

1. Боротьба з надмірною вагою:

- низькокалорійна дієта з низьким вмістом жирів;

- щоденні фізичні тренування;

- регулярні огляди лікаря.

Нормальна вага у кілограмах

(за рекомендаціями Європейського товариства з вивчення атеросклерозу, 1992)

Зріст, см	Жінки	Чоловіки
145	42-43
148	42-54
150	43-55
152	44-57
154	44-58
156	45-58
158	46-59	51-64
160	48-61	52-65
162	49-62	53-66
164	50-64	54-67
166	51-65	55-69
168	52-66	56-71
170	53-67	58-7
172	55-69	59-74
174	56-70	60-75
176	58-72	62-77
178	59-74	64-79
180		65-80
182		66-82
184		67-84
186		69-86
188		71-88
190		73-90
192		75-93

2. Дієта з низьким вмістом жирів:

- обмежене вживання насичених жирів та заміна їх ненасиченими;

- введення у раціон продуктів, багатих на клітковину та складні вуглеводи;

- зменшення надходження холестерину з їжею.

3. Усунення причин, що можуть призводити до гіперліпідемії.

4. Аеробні фізичні тренування, що допомагають боротися з кількома факторами ризику ІХС.

Загальні поради щодо антиатеросклеротичної дієти

(за рекомендаціями Європейського товариства з вивчення атеросклерозу, 1992)

1. “Рекомендовані продукти” - це такі, що містять малу кількість жирів і/або багаті на клітковину (свіжі овочі та фрукти, нежирне молоко, макарони, вермішель, рис, злакові, риба, курка, нежирна яловичина, чай).

2. “Продукти, які слід вживати в помірній кількості” - це ті, що містять в своєму складі ненасичені жири або невелику кількість насичених жирів (яйця, які можна їсти не більше 2-ох на тиждень).

3. “Продукти, які слід уникати” - це такі, що містять у своєму складі велику кількість насичених жирів і/або холестерину (вершки, згущене молоко, жирні сорти сиру, кефіру, качка, жирні сорти м’яса, сосиски, салямі. креветки, кальмари, вершкове масло, майонез, смажена на вершковому маслі картопля, морозиво, бісквіти, печиво, тістечка, шоколад, какао.

Що і як часто можна їсти при атеросклерозі ?

• М’ясо - не більше трьох разів на тиждень.

• Нежирні сорти сиру, м’ясні та рибні паштети - один раз на тиждень.

• Домашні торти, печиво або тістечка, приготовлені з використанням маргарину чи олії - двічі на тиждень.

• Картопляні чіпси або картопля, смажена на олії, - один раз на два тижні.

Вівсянка корисна всім

Вівсяні пластівці (“Геркулес”, “Екстра”) мають цілющі властивості при атеросклерозі. Вівсянка містить багато клітковини. Її ніжні волокна, немов губка, всмоктують в тонкій кишці часточки жиру, в тому числі - холестерин. Крім того, вівсянка багата на ліпотропні речовини (лецитин, холін, ліноленова кислота). Вони полегшують та прискорюють переробку холестерину в організмі.

• Це дієтична страва (вівсянка легко перетравлюється і не подразнює, а обволікає слизову оболонку ШКТ).

• Це оптимальний сніданок ділової людини, бо дає багато енергії (понад 300 ккал на 100 г) і швидко готується.

• Це смачна страва, особливо якщо її поєднати з медом, ізюмом чи сушеними фруктами.

• Це поживна страва (12% білка, 6% жирів, 50-66% вуглеводів, велика кількість мінеральних речовин і вітамінів).

“Тібетська часникова антиатеросклеротична настоянка”

Ретельно вимиті і почищені 350 г часнику потовкти або дрібно посікти, покласти в скляний посуд, залити 200 г 96% спирту і міцно закрити. Посуд тримати у темному прохолодному місці 10 днів, процідити крізь марлю і ще відстоювати 2-3 дні. Приймають з 50 г холодного молока тричі на день за схемою:

І день: 1 крапля (сніданок), 2 краплі (обід), 3 краплі (вечеря);

ІІ день: 4 краплі (сніданок), 5 крапель (обід), 6 крапель (вечеря);

ІІІ день: 7 крапель (сніданок), 8 крапель (обід), 9 крапель (вечеря);

на V день доходять до 15 крапель, після чого так само зменшують кількість з 15 крапель (сніданок) до 1 краплі (вечеря). На 11 день почати приймати по 25 крапель тричі на день доти, доки не буде випита вся настоянка. Повторне лікування - не раніше, ніж за 5 років після цього.

Часник можна і просто їсти: 1-1,5 зубка на день, запиваючи молоком. Петрушка усуває неприємний після часника запах з рота. Сучасні дані вказують на те, що часниковий екстракт гальмує синтез у клітинах печінки холестерину та жирних кислот.