Загруднинна залоза (thymus) (тимус) — належить до центральних залоз імунного захисту, кровотворення, в якому відбувається диференціація Т-лімфоцитів, які проникли сюди з током крові з кісткового мозку. Тут виробляються регуляторні пептиди (тимозин, тимулін, тимопоетин), які забезпечують розмноження і дозрівання Т-лімфоцитів у центральних і периферійних органах кровотворення, а також низку біологічних активних речовин: інсуліноподібний фактор, який зменшує рівень цукру в крові, кальцитоніноподібний фактор, який знижує рівень кальцію в крові, та фактор росту, що забезпечує ріст тіла.
Основною функцією вилочкової залози, як одного з центральних органів імуногенезу, є диференціювання Т-лімфоцитів, що відбувається під впливом епітеліального мікрооточення її паренхіми.
У вилочкової залозі розвивається цілий ряд різних за генезом новоутворень, але загальноприйнятої класифікації пухлин вилочкової залози поки не існує. Широко застосовується для їх позначення термін «тимома» в даний час більшість дослідників відносить тільки до пухлин, Гістогенетичний пов’язаним з епітелієм паренхіми вилочкової залози. Гістологічне різноманітність останніх обумовлюється головним чином варіантами будови епітеліальних опyxoлевих клітин, При цьому вони як би повторюють морфологічні особливості епітеліальних елементів тимуса.
Ультраструктурних досліджень виявлено кілька їх різновидів. У кортикальної зоні тимуса-епітеліальні клітини невеликих розмірів, веретеноподібної форми, цитоплазма вбога з довгими отростамі. У медулярної зоні є отросчатие клітини з гіпертрофованою цитоплазмою і частково редукованими відростками; великі полігональні клітини, розташовані переважно по периферії тілець Гассаля (тілець вилочкової залози), і зроговілі клітини плоскоепітеліального типу, складові ці тільця. Подібно з цим, одні тимоми побудовані переважно з веретеноподібних клітин, інші-з округлих, полігональних або плоскоепітеліальних клітин. Є також пухлини, що містять різні за формою клітинні елементи.
Лімфоцити, постійно присутні в Тімом, не володіють ознаками неопластичної трансформації, але кількість їх може мати прогностичне значення. Так пухлини з вираженою лімфоцитарною інфільтрацією, як правило, характеризуються доброякісним перебігом. Виходячи з викладених фактів, новоутворення вилочкової залози можна класифікувати таким чином.
Епітеліальні пухлини – тимоми. Локалізація тимоми відповідає варіантам локалізації нормального тимуса. Найчастіше пухлина розташовується по середній лінії в передньому середостінні, проте в ряді випадків новоутворення виявляють у передневерхніх відділах або виключно у верхньому середостінні. У рідкісних випадках тимома може локалізуватися в області шиї відповідно шляхах міграції анатомічних закладок вилочкової залози. Зустрічаються також інші ектопічні варіанти розташування: в середньому середостінні, задньому середостінні, у діафрагми, в корені легені або в легкому.
рак вилочкової залози
Супутні синдроми можна спостерігати при будь-якому варіанті тимоми і мають велике значення для прогнозу. До них відносяться: міастенія, гіпопластична анемія і гіпогамаглобулінемія.
Тканина пухлини на розрізах сірувато-рожева, нерідко з ділянками некрозів і крововиливів, в більшості випадків розділена фіброзними прошарками на вузли і часточки різної величини. Останнє є одним із самих характерних макроскопічних ознак тимоми. Нерідкої знахідкою в тканині пухлини є кістозні порожнини, частіше невеликих розмірів. Ці порожнини заповнені безбарвним або злегка жовтуватою рідиною. Кістообразованіе більш властиво Тімом великих розмірів.
У кістах, пов’язаних з дистрофічними змінами тканин, можуть виявляти згортки крові або детрит різного походження. У таких новоутвореннях також часто зустрічають осередки кальцифікації. Мікроскопічні кісти бувають нерідко і в тканини вилочкової залози, що примикає до пухлини, або локалізуються в субкапсулярних відділах новоутворення, маючи при цьому будова простих тимических кіст. Незалежно від гістологічного типу, тимоми мають ряд загальних ознак, вельми варіюють за своєю вираженості і кількісному співвідношенню. До них відносяться:
1) фіброзна капсула;
2) відходять від капсули фіброзні перегородки, що розділяють пухлинну паренхіму на часточки;
3) лімфоцнтарная інфільтрація пухлини різного ступеня вираженості;
4) утворення між пухлинної паренхіми і стінкою судин розширених периваскулярних просторів;
5) кісти і ділянки мікрокістозной дегенерації;
6) вогнищеві скупчення ксантомних клітин і кристалів холестерину;
7) структури, що нагадують тільця вилочкової залози.
Фіброзна капсула нерівномірно стовщена і нерідко містить мікрокальцинати. Фіброзні перегородки тісно пов’язані з капсулою, вираженість їх суттєво варіює.
Перегородки можуть складатися з фіброзної, нерідко гіалінізована тканини, рихловолокністой сполучної тканини, іноді надмірно васкуляризированной, що нагадує грануляції. Нерідко відзначається інфільтрація перегородок лейкоцитами різного типу. Пухлинні часточки мають різну величину і форму, в основному вони округлі або овальні, але в більшості випадків форма їх неправильна, Пухлинна паренхіма за відсутності інвазивного росту чітко відмежована від капсули і фіброзних прошарків. Ступінь вираженості лімфоцитарної інфільтрації пухлини може бути різною-від незначної до інтенсивної, коли епітеліальні клітини серед лімфоцитів виявляють насилу. Виразність лімфоцитарної інфільтрації може коливатися навіть у межах одного новоутворення. Лімфоцити в пухлинах не відрізняються по своїй гістологічній та електронно-мікроскопічної характеристиці від лімфоцитів, які локалізуються в інших лімфоїдних органах. Більшість лімфоцитів за своїми розмірами і гістологічною структурою можна віднести до категорії малих і середніх. Вони мають невелику темнофарбовані ядро і вузький обідок нечітко различимой в гістологічних препаратах цитоплазми. Інші лімфоцити, більш великих розмірів, за своєю гістологічною характеристиці наближаються до лімфобластів. Вони мають велике округле, светлоокрашенное ядроз маленькими гіперхромними ядерцями і світлу базофільну цитоплазму; іноді зустрічають мітози. В окремих новоутвореннях цей вид лімфоцитів може переважати і їх важко відрізнити
(в гістологічних препаратах) від округлих, светлоокрашенних епітеліальних хлеток.
Розширені периваскулярні простору виконані коагульованої білковою масою або заповнені еритроцитами, лімфоцитами, ксантомні клітини. Деякі периваскулярні простору повністю заміщені гіалінізована фіброзною тканиною. Центрально розташований посудину зазвичай невеликих розмірів і є капіляром або посткапілярних венул. В одних випадках периваскулярное простір може мати щілинну форму, в інших випадках периваскулярное простір різко розширено і вельми нагадує кістозної освіта. Периферичні відділи периваскулярних просторів зазвичай відмежовані від пухлинної паренхіми суцільним рядом епітеліальних клітин, що нерідко мають палісадообразное розташування.
Кісти різної величини і форми (частіше щілиноподібні) зустрічають в різних ділянках пухлини, але краще виражені вони бувають в капсулі, междолькових перегородках і субкапсулярних відділах. Кісти вистелені циліндричним, кубічним або сплощеним епітелієм. Ознак залізистої секреції в клітинах вистилки не виявляють, епітеліальна вистилання деяких кіст утворює сосочкові структури. У просвіті кіст іноді знаходять еозівофільние безструктурні маси.
Ділянки мікрокістозной дегенерації, пов’язані з дистрофічними і некротичними змінами в пухлини, також можуть мати різну величину і форму. Просвіт їх найчастіше вільний, але в окремих випадках може містити безструктурні маси, зруйновані клітини або кров. Від розширених периваскулярних просторів ці ділянки відрізняються відсутністю центрально розташованого судини, а від істинних кіст-відсутністю епітеліальної вистилки.
Досить типовою рисою мікроскопічної будови тимоми є наявність макрофагів, розсіяних серед епітеліальних клітин. Ядра їх у кілька разів більше ядер епітеліальних клітин, а в цитоплазмі, як правило, виявляють фагоцитовані частинки. Нерідко зустрічаються вогнищеві скупчення макрофагів типу ксантомних клітин-великих з пінистої цитоплазмою, що містить ліпіди. Ці клітини розташовуються в розширених периваскулярних просторах, під капсулою, а також в паренхімі пухлини, в зоні відкладення кристалів холестерину. Випадання кристалів холестерину супроводжується формуванням гранульом сторонніх тіл. Надалі такі ділянки можуть обизвествляется з утворенням мікрокальцинатів. Крім цього, виявляють мікрофокуси некрозів, свіжих або старих крововиливів з ознаками рубцювання до скупченням в цих зонах гемосидерину.
Типові тільця вилочкової залози в Тімом зустрічаються вкрай рідко. Зазвичай вони мають невеликі розміри і ідентифікуються по наявності зроговілому плоскоепітеліальних клітин, які збираються в концентричні структури. Іноді в центрі таких структур відзначають кістообразованіе з накопиченням в просвіті кіст рогових лусочок або кератінових мас. Частіше структури, що нагадують тільця вилочкової залози, бувають без чітких ознак ороговіння епітеліальних клітин. Необхідно відзначити, що в Тімом епітеліальні клітини веретеноподібної форми нерідко збираються в концентричні структури, що нагадують тільця вилочкової залози, однак при диференційній діагностиці слід враховувати, що такі ж структури формують і новоутворення, що мають неепітеліальних природу. Тому ідентифікувати тільця вилочкової залози слід тільки за наявністю в клітинах ознак ороговіння
Варіанти тимом. Морфологічні види тимом.
Тимоми з кортикально-клітинної диференціюванням. Веретеноклеточная тимома (мелкоклеточная). Новоутворення нерідко досягає великих розмірів. Пухлина побудована з епітеліальних клітин овальної і / або веретеноподібної форми, дифузно змішаних з лімфоцитами. Лімфоцит арная інфільтрація варіабельна від незначної до помірної. Як правило, веретеноподібна форма клітин в цій пухлини добре видна в ділянках з невеликою кількістю лімфоцитів. Такі учаакі найбільш часто виявляють але периферії пухлини. Епітеліальні клітини розташовані безладно і лише місцями складаються в невеликі, але протяжності тяжістие структури. Клітини пухлини в 2-3 рази більші за малою лімфоцита, мають досить мономорфние овальні або витягнуті помірно тіперхромние ядра, окремі з них з гтубокімі інвагінації. Нуклеоли дрібні, непостійні. Цитоплазма бідна, слабоацідофільная. межі її погано окреслені.
Серед веретеноподібних клітин нерідко виявляють залізисто-подібні або розеткоподобние структури. Вони можуть бути одиничними або займати досить значний обсяг пухлини, проявляючи при цьому чітко виражену тенденцію до утворення осередкових скупчень. Зазвичай ці структури зустрічаються але периферії пухлини в ділянках, незначно інфільтрованою лімфоцитами. Залізисто-подібні або розеткоподобние структури утворені радіально розташованими веретеноподібних клітинами, серед яких зустрічають окремі епітеліальні елементи кубічної або поліодріческой форми.
У центральних відділах них структур, відмежованих ядрами епітеліальних клітин, видно ацидофільні, неокрашіваемие муцікарміном маси, що представляють собою частину цитоплазми епітеліальних клітин. Описані структури є однією з характерних особливостей даного виду пухлини, і при їх переважанні остання може мати схожість з нейроепітеліомой, карцівоідом або метастазами раку щитовидної залози.
Тимоми з кортико-медулярної клітинної диференціюванням. Серед цих новоутворень часто зустрічається тимома з вираженою лімфоцитарною інфільтрацією (переважно лімфоїдна тимома по термінології деяких авторів). Пухлина гістологічно іноді подібна з лімфо-або ретікулосаркоми. Вона містить велику кількість лімфоцитів, серед яких розсіяні то поодинокі, то невеликі групи більш крупних клітин з просвітленої цитоплазмою. Визначити епітеліальну природу цих клітин на світлооптичному рівні важко, так як вони подібні з макрофагами. Епітеліальні клітини в таких випадках краще ідентифікують в мазках-відбитках пухлини або в напівтонких зрізах.
У деяких ділянках, переважно поблизу фіброзних перегородок або по периферії новоутворення, світлі клітини групуються по 2-3 або утворюють невеликі гніздова скупчення, острівці або тяжі. У таких випадках більш чітко видна їх епітеліальна природа. Форма і величина пухлинних епітеліальних клітин схильна до значних коливань: клітини можуть бути округлими, овальними або поліедріческімі. Вони в 3-4 рази крупніше малого лімфоцита, мають рясну, погано контуріруется слабоацідофільную цитоплазму, на відміну від макрофагів, що не містить сторонніх включень. Ядра епітеліальних клітин мономорфние, округлі або овальні, помірно гіперхромні, іноді з глибокими інвагінації або часточковий з добре помітним ядерцем.
види Тімом
Дрібні веретеноподібні отростчатие клітини кортикального типу розсіяні серед густої лімфоцитарної інфільтрації, де вони утворюють за рахунок анастомозуючих між собою цитоплазматичних відростків своєрідну мережу, в осередках хоторой розташовані лімфоцити. При світлооптичних методах дослідження епітеліальні клітини цього типу в даній різновиди тимоми зазвичай не виявляють.
Крім епітеліальних клток, зустрічають і різноманітні великі типові макрофаги і ксантомних типу з рясною світлою пінистої цитоплазмою, що містить включення клітинного детриту. Епітеліальні клітини і макрофаги, розсіяні серед лімфоцитів, імітують картину «зоряного неба», що є характерною ознакою цього варіанта тимоми, який вирізняє його від інших її різновидів. Проте орієнтуватися тільки на цю ознаку при гістологічної діагностики не слід, так як картина «зоряного неба» частіше зустрічається і більш характерна для злоякісних лімфом. Іншим характерною ознакою цього варіанта тимоми є ділянки медулярної диференціювання, подібні по гістологічній будові з медулярної зоною нормального тимуса. При малому збільшенні мікроскопа вони виглядають як світлі, добре контуріруются на тлі густої лімфоцитарної інфільтрації Округлі ділянки 0,5-2 мм в діаметрі.
Лімфоцити в цих ділянках розташовані більш рідко і серед них добре видно крупні епітеліальні клітини. Такі ділянки при малих збільшеннях мають схожість з зародковими центрами лімфатичного вузла, однак при великому збільшенні не виявляють таких характерних ознак зародкового центру, як великі герміноціти, лімфобластів, великі лімфоцити, мітотичний діляться клітини, макрофаги з чужорідними включеннями в цитоплазмі, капіляри з гіалінізованих стінками. Відсутній «корона» з малих лімфоцитів навколо світлих центрів. Лімфоцити в осередках медулярної диференціювання на відміну від зародкових центрів зрілі, типу малих або середніх та не відрізняються від лімфоцитів в навколишньому пухлинної паренхіми.
При диференціальній діагностиці цього варіанту тимоми від лімфосаркоми слід звертати увагу на характерні для тимоми ознаки: наявність фіброзних перегородок, розширені периваскулярні простору, заповнені лімфоцитами, вогнища медулярної диференціювання. Інфільтрація лімфоцитами капсули і навколишнього медіастинальної клітковини характеру для ураження вилочкової залози злоякісною лімфомою, так як при інвазивних Тімом така лімфоцнтарная інфільтрація зазвичай супроводжує інвазії епітеліальних клітин. Збережені тільця вилочкової залози, частіше зустрічаються по периферії новоутворення, також більш характерні для злоякісних лімфом тимуса.
При диференційній діагностиці з ретікулосаркоми велике значення має імпрегнація азотнокислим сріблом за футу. Аргірофільних волокна в Тімом з вираженою лімфоцитарною інфільтрацією одиничні і безладно розсіяні всередині окремих часточок. Аргірофільних і колагенові волокна, як і в інших різновидах Тімом, розташовуються по ходу фіброзних прошарків і навколо судин. У ретікулосаркоме аргірофільних волокна обплітають кожну пухлинну клітину, утворюючи мелкопетлістой каркас.
У Тімом з кортико-медулярної клітинної диференціюванням з помірною лімфою дной інфільтрацією лімфоцити в більшості дільниць розташовані більш пухко і дифузно перемішані з добре помітними скупченнями епітеліальних клітин, що не утворюють помітних пластів. Як правило, лімфоцити і епітеліальні клітини більш-менш рівномірно розподілені в пухлинної паренхіми, але іноді, особливо при чітко часточкової будови пухлини, окремі часточки можуть містити велику кількість лімфоцитів, в той час як сусідні часточки пухлини представлені виключно округлими, світлими, епітеліальними клітинами і практично не містять лімфоцитів. Виявлення таких часточок по периферії пухлини часто поєднується з інвазією капсули і є поганим прогностичною ознакою, що вказує на більшу ймовірність рецидиву.
Дрібні веретеноподібні клітини кортикального типу місцями розташовані безладно, розрізнено серед лімфоцитів, місцями групуються в невеликі за протяжністю тяжі. У тих випадках, коли такі веретеноклеточние тяжі зустрічають по периферії скупчень з округлих або полігональних епітеліальних клітин, вони можуть мати схожість з сполучнотканинною стромою. Великі округлі епітеліальні клітини в цьому варіанті тимоми, як правило, формують навколо розширених периваскулярних просторів суцільний ряд, отграничивающий периваскулярное простір від пухлинної паренхіми. Цей гістологічний ознака є досить характерним і відрізняє дану пухлину від злоякісної лімфоми в тих випадках, коли визначити епітеліальну природу клітин в інших ділянках скрутно.
Тимоми з медулярної-клітинної диференціюванням. Веретеноклеточная тимома (крупноклеточная). Ця пухлина має щільну консистенцію, тканину її на розрізах шаруватого будови. Новоутворення складається з впорядкованих, широких тяжів компактно розташованих фібробластоподібних клітин. Лімфоцити зустрічаються лише у вигляді невеликих скупчень. Прошарку фіброзної строми, що розділяє пухлина на часточки, в Тімом цього типу виразно не виявляються. Харктерно, що великі веретеноподібні клітини нерідко утворюють гістологічні структури, властиві мезенхімальних новоутворень, що ускладнює гістологічну диференціальну діагностику. В окремих полях зору пухлинні клітини групуються навколо судин, утворюючи структури у вигляді муфт. Подібні ділянки нагадують ангіоперіцітому.